Development of a scoring system to assess potential biomarkers for atrial fibrillation

Abstract

Atrial fibrillation affects millions of individuals worldwide, posing a major threat to public health due to the variety of comorbidities that constitute by-products of the disease. In light of this epidemic, new means of diagnosis, prognosis and therapy are pressing. Biomarkers, particularly protein markers, are important tools in this process but lack validation, which is essential before clinical translation. Several appraisal benchmarks have been developed to determine the relative potential of biomarkers, but these present multiple limitations. We developed a bioinformatic-oriented scoring function aimed at weighing the importance of proteins and mitigating the limitations of the currently known scores. After taking an extensive literature search and mining a massive volume of reports, data was organized into several subsets, according to the sample major characteristic and atrial fibrillation type. A mathematical scoring function was proposed, based on the consensus of studies supporting the protein-disease association (incoherence), median of the reported fold-changes and importance of each study according to the number of diseased individuals, and applied to each subset in the form of an algorithm implemented in Python 3.5. The developed ranking method performed well regarding both the degree of alteration and the inconsistency parameters. Our results portray a set of proteins with the highest biomarker potential (highest scores) for atrial fibrillation. We also selected the top five potential biomarkers for atrial fibrillation in general and for each type of disease. The main biological functions in which they are involved were retrieved for comparison with the state of the art. Alterations in the expression levels of proteins involved in either of these functions seem to agree with AF’s pathophysiology and clinical presentation, showing the effectiveness of the developed algorithm. Overall, the developed pipeline seems to improve the processes of biomarker ranking and selection for a target disease, allowing a leap towards clinical translation.

A fibrilhação auricular afeta milhões de indivíduos em todo o mundo, representando uma grande ameaça à saúde pública devido à grande variedade de comorbidades que constituem subprodutos da mesma. Face a esta epidemia, novos métodos de diagnóstico, prognóstico e terapêutica são prementes. Os biomarcadores, em particular marcadores proteicos, tornam-se importantes ferramentas neste processo, mas carecem de validação, passo essencial antes da tradução clínica. Vários meios de avaliação foram desenvolvidos para determinar o seu potencial relativo, mas estes apresentam inúmeras limitações. Neste trabalho desenvolvemos uma função de classificação orientada para a bioinformática, destinada a calcular a importância de proteínas e a mitigar as limitações dos métodos já conhecidos. Após uma extensa pesquisa de literatura e análise de um volume enorme de artigos, os dados foram organizados em vários subconjuntos, de acordo com a principal característica da amostra e tipo de fibrilhação auricular. Uma função matemática de classificação foi proposta, baseada no consenso de estudos que suportam a associação proteína-doença (incoerência), mediana dos fold-changes e importância de cada estudo de acordo com o número de indivíduos afetados, e aplicada a cada subconjunto por meio de um algoritmo implementado em Python 3.5. O método de classificação desenvolvido teve uma boa performance relativamente a ambos os parâmetros, nomeadamente o grau de alteração e a coerência. Os resultados retratam um conjunto de proteínas com o potencial de biomarcador mais elevado (classificações mais elevadas) para a fibrilhação auricular. Também selecionamos as cinco proteínas com o maior potencial de biomarcador para a fibrilhação auricular geral e para cada tipo da doença. Procedeu-se um rastreio das principais funções biológicas nas quais as proteínas estão envolvidas para comparação com o estado da arte. Alterações nos níveis de expressão de proteínas envolvidas em qualquer uma destas funções parecem estar de acordo com a patofisiologia e apresentação clínica desta arritmia, o que demonstra a eficácia do algoritmo desenvolvido. De forma geral, todo o processo aqui delineado parece melhorar os processos de classificação e seleção de biomarcadores para uma doença alvo, permitindo progressos na direção da tradução clínica.