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https://hdl.handle.net/1822/92467
Título: | Immunoregulatory role of c-MET in pulmonary disease |
Outro(s) título(s): | O papel imunorregulador do c-MET em doenças pulmonares |
Autor(es): | Matos, Ana Catarina Barbosa |
Orientador(es): | Costa, Sandra Maria Araújo da Cunha, Cristina Amorim |
Palavras-chave: | Aspergillus fumigatus Aspergilose c-MET Fibrose Pulmonar Inflamação Aspergillosis Inflammation Pulmonary Fibrosis |
Data: | 4-Jun-2024 |
Resumo(s): | Uma resposta imunitária rigorosamente coordenada é essencial para preservar a homeostasia tecidual.
A inflamação e infeção descontroladas podem levar a complicações graves, incapacidade prolongada e
mesmo morte, como acontece na fibrose e aspergilose pulmonar. Uma melhor compreensão dos
mecanismos imunorreguladores que controlam as funções efetoras das células imunes em condições
inflamatórias associadas à fibrose e em resposta a patógenos é essencial para desenvolver terapias mais
eficazes e estratégias preventivas. A via de sinalização c-MET é conhecida por exercer um papel crucial
na sobrevivência, motilidade e proliferação celular durante o desenvolvimento e reparação tecidular e em
diversas patologias. Embora o c-MET tenha sido reconhecido como elemento-chave na modulação da
resposta imune em doenças inflamatórias, o seu papel nas células imunes em doenças inflamatórias e
infeciosas pulmonares permanece desconhecido. Assim, o principal objetivo desta Tese de Doutoramento
foi investigar como é que a via de sinalização c-MET nas células imunes modula a inflamação em doenças
pulmonares, fornecendo conhecimentos sobre a interação entre o c-MET e a imunidade pulmonar.
Utilizando um modelo de fibrose pulmonar (FP) em murganho, demonstramos que a população de
macrófagos mais abundante é a dos macrófagos intersticiais (IMs), estes exibem um fenótipo
anti-inflamatório durante a fase inflamatória (ifFP), e induzem a ativação de fibroblastos e a diferenciação
em miofibroblastos in vitro. Além disso, na ifFP a expressão de c-MET é induzida em células imunes
pulmonares, especificamente IMs, células T e neutrófilos. Mais importante, o nosso estudo demonstra
que a deleção de c-Met em células imunes melhora a FP, associada ao recrutamento precoce de células
imunes que expressam c-MET e subsequente atenuação do ambiente pró-inflamatório. Utilizando um
modelo de aspergilose pulmonar em murganho, descobrimos que a expressão de c-MET é também
induzida em células imunes pulmonares, principalmente neutrófilos, IMs, macrófagos alveolares e células
T. Além disso, a deleção de c-Met em células imunes exacerba a carga fúngica e inflamação pulmonar,
associada ao aumento de IMs e neutrófilos no pulmão infetado. Mais importante, a deleção de c-Met
compromete a função imune antifúngica, aumentando a suscetibilidade à infeção. Esta tese de
Doutoramento destaca a contribuição fundamental da via de sinalização c-MET para potenciar a ativação
pró-inflamatória das células imunes, prejudicial à lesão e fibrose pulmonar, mas que proporciona uma
resposta protetora à infeção por Aspergillus fumigatus. Estes resultados destacam o potencial de terapias
moduladoras da expressão de c-MET para direcionar a ativação e função de células imunes, oferecendo
uma abordagem inovadora para gerir a resposta imune pulmonar a lesões e agentes infeciosos. A well-coordinated immune response is essential for the maintenance of tissue homeostasis. Uncontrolled inflammation and infection can lead to severe complications, prolonged disability and even death, as seen in pulmonary fibrosis and aspergillosis, respectively. A deeper understanding of the immunoregulatory mechanisms that control effector functions of immune cells in fibrotic-associated inflammatory conditions and in response to pathogens is critical to develop more effective therapies and preemptive strategies. The c-MET signaling is known to exert a crucial role in modulating cell survival, motility, and proliferation during tissue development and repair and in several pathologic contexts. Although c-MET has been recognized as a key player in modulating the immune response in inflammatory and autoimmune diseases, its role on immune cells in inflammatory and infectious lung diseases remains unknown. Therefore, the central purpose of this Doctoral Thesis was to investigate how c-MET signaling in immune cells modulates the progression of inflammation in lung disease, providing critical insights into the crosstalk between c-MET and lung immunity. Using a mouse model of pulmonary fibrosis (PF), we demonstrated that the most abundant macrophage population is interstitial macrophages (IMs), which present an anti-inflammatory phenotype during the inflammatory phase (ipPF) and induce fibroblast activation and differentiation into myofibroblasts in vitro. Furthermore, during ipPF, c-MET expression is induced in lung immune cells, specifically IMs, T cells, and neutrophils. More importantly, our study demonstrates that c-Met deletion in immune cells ameliorates the severity of PF, associated with early recruitment of c-MET-expressing immune cell populations and subsequent attenuation of proinflammatory environment, resulting in less severe fibrotic lesions. In addition, using a mouse model of pulmonary aspergillosis, we found that c-MET expression is also induced in lung immune cells, particularly neutrophils, IMs, alveolar macrophages and T cells. Furthermore, c-Met deletion in immune cells exacerbates fungal burden and lung inflammation, associated with increased numbers of IMs and neutrophils in infected lung. More importantly, our study shows that c-Met deletion compromised their antifungal effector functions, increasing susceptibility to infection. Overall, this Doctoral thesis highlights the pivotal contribution of c-MET signaling in immune cells to enhance their proinflammatory activation, with detrimental consequences for lung injury and fibrosis, while providing a protective response to Aspergillus fumigatus infection. These findings highlight the potential of targeted therapies that modulate c-MET expression to redirect the activation and effector functions of immune cells, offering an innovative approach to manage lung immune responses to injuries and infectious agents. |
Tipo: | Tese de doutoramento |
Descrição: | Tese de doutoramento em Ciências da Saúde |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/92467 |
Acesso: | Acesso embargado (2 Anos) |
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