Design and synthesis of swainsonine analogs from 2,4-benzilidene D-erythrose, assisted by theoretical studies

Abstract

The development of novel molecules with biological activity is always a trend topic in chemistry, as are the development of new synthetic pathways for their synthesis. In this work functionalized hehaxydropyrroloquinolines-2,3-diol were synthetized by aminocyclization of substituted tetrahydroquinolines. Tetrahydroquinolines were obtained in two steps from protected D-erythrose and anilines: 1) condensation of aldehyde and anilines, 2) inverse electron-demand Diels-Alder cycloaddition with N-vinylpyrrolidone in presence Lewis acid as catalyst, (Povarov’s reaction). The effect of differently m-substituted anilines was evaluated in terms of regio-selectivity of reactions. Different catalysts were also tested. In parallel to the synthetic work, were conducted theoretical studies using diverse molecular modelling techniques, namely: protein structure prediction of human Golgi α- mannosidase II and lysosomal α-mannosidase; docking studies of novel compounds against these target enzymes, and molecular dynamics simulations of inhibitor-enzyme complexes. From a synthetic point of view, four new compounds were synthetized with moderate yields. Significant progresses have been achieved within this work to give a picture of the methodological possibilities used. Computational results did not include the four compounds obtained in the experiment section, otherwise suggest two new hits for synthesis and biological tests. It must be recognized that further studies combining experimental, theoretical and biological studies will led to a solution to the problem in test with a full comprehension of the systems under study.

O desenvolvimento de novas moléculas com atividade biológica, bem como o desenvolvimento de novas metodologias para sua síntese são tópicos importantes em química. Neste trabalho, as hexahidropirroloquinolinas-2,3-diol funcionalizadas foram sintetizadas por aminociclização de tetrahidroquinolinas substituídas. As tetra-hidroquinolinas foram obtidas em duas etapas a partir da Deritrose protegida e anilinas: 1) condensação de aldeído e anilinas, 2) cicloadição de Diels-Alder de polaridade inversa com N-vinilpirrolidona na presença de ácido Lewis como catalisador (reação de Povarov). O efeito dos grupos substituintes em meta em anilinas foi avaliado em termos de regioseletividade de cicloadição. Diferentes catalisadores também foram testados. Paralelamente ao trabalho sintético, foram feitos estudos teóricos utilizando diversas técnicas de modelação molecular, tais como: previsão da estrutura da Golgi α-manosidase II humana e α-manosidase lisossomal humana; estudos de docking de novos compostos nessas enzimas e simulações de dinâmica molecular de complexos inibidor-enzima. Do ponto de vista sintético, foram sintetizados quatro novos compostos com rendimentos moderados. Foram alcançados significativos progressos que permitem entender as possibilidades do método experimental. Os resultados computacionais não incluíram os quatro compostos obtidos na seção experimental; mas sugerem dois novos hits para síntese e testes biológicos. A persecução de estudos posteriores combinando síntese, estudos teóricos e biológicos irão conduzir a uma solução para o problema em análise e melhor compreensão dos sistemas em estudo.