Synthesis of polyhydroxylated compounds from Derythrose: enzymatic inhibition studies

Abstract

This thesis is divided into two parts. At first, two starting synthon compounds were obtained: the benzylidene acetal D-erythrose aldehyde and the unsaturated lactone derived from this aldehyde. Both compounds were obtained following methods reported in the literature. The first part of the work focuses on aldehyde reactions with different primary aliphatic amines, yielding the respective imines. These were reduced to afford the respective secondary amines in low to good yields. The cleavage of the benzylidene acetal group was conducted in an acid medium, leading to the synthesis of aminopolyols also in good yields. Carbon nucleophiles were added to imines, but without success; either the starting material was recovered or complex mixtures obtained. In the second part, the unsaturated lactone was studied regarding to its reactivity and selectivity. Epoxidation, bromination and aziridination reactions do not led to the expected products. The osmilation led to a single product, which after cleavage of the acetal in acidic medium gave the allonic acid. Reactions with carbon, sulfur and nitrogen nucleophiles also led to pure products. Nitromethane, benzyl mercaptan, ethanethiol and hydroxylamine gave substituted lactones at position 4 in good yields. Hydrazine, 2-aminoethanol, benzylamine and propylamine led to amides in yields that vary from good to quantitative. The acetal group in these compounds was also removed under acidic conditions to give polyhydroxylated 4-substituted-lactones in good to excellent yields; amides undergo intramolecular cyclization yielding L-hydroxylated lactams 4- and N-substituted in quantitative yield. Hydrogenation of the lactam with two benzyl groups, was found to be chemo-selective, cleaving the benzyl at the amine function, and retaining the benzyl at the amide function. Both lactones and lactams were subjected to enzymatic assays. One of the lactams showed excellent activity and selectivity for α-glucosidase, which makes it a potentially powerful anticancer agent.

O presente trabalho encontra-se dividido em duas partes. Numa primeira abordagem foram sintetizados dois sintões de partida, um aldeído da D-eritrose, e uma ð-lactona insaturada, derivada do aldeído anterior. Os dois compostos foram obtidos seguindo metodologias reportadas na literatura. A primeira parte do trabalho debruça-se sobre reações do aldeído com diferentes aminas primárias alifáticas, obtendo-se as respetivas iminas, que foram reduzidas obtendo-se as respetivas aminas secundárias com rendimentos variados. A clivagem do grupo benzilideno acetal foi realizada em meio ácido, levando à síntese de aminopolióis, com bons rendimentos. Às iminas foram também adicionados nucleófilos de carbono, todavia sem sucesso, levando sempre à recuperação do reagente de partida ou à obtenção de misturas complexas. Na segunda parte do trabalho, a lactona obtida foi sujeita a estudos de reatividade e seletividade. Reações de epoxidação, bromação e aziridinação não levaram à obtenção do produto esperado. Por osmilação obteve-se um único produto, que após clivagem do acetal em meio ácido deu origem ao ácido alónico. Reações com nucleófilos de carbono, enxofre e azoto levaram também à obtenção de um produto puro. O nitrometano, o benzilmercaptano, o etanotiol e a hidroxilamina originaram lactonas substituídas na posição 4, com bons rendimentos. A hidrazina, o 2- aminoetanol, a benzilamina e a propilamina levaram à obtenção de uma amida com rendimentos entre bons e quantitativos. Após a remoção do acetal, em meio ácido, obtiveram-se ð-lactonas polihidroxiladas 4-substituídas com bons a excelentes rendimentos; as amidas sofreram um processo de ciclização intramolecular, originando L-lactamas polihidroxiladas N- e 4-substituídas com rendimento quantitativo. Foi possível encontrar um método de hidrogenação quimio-seletivo de um dos dois grupos benzilo contidos na lactama; apenas é removido o grupo benzilo da função amina. Tanto as lactonas finais como as lactamas foram submetidas a ensaios enzimáticos. Os resultados mostraram excelente atividade e seletividade de uma lactama para a α- glucosidase, o que a torna um potencial agente anticancerígeno.