Analysis of output properties of the Peroxiredoxin/Thioredoxin/Thioredoxin reductase system

Abstract

Desde os anos 90 o peróxido de hidrogénio (H2O2) tem vindo a ser reconhecido como um segundo mensageiro. No entanto o modo de transdução dos seus sinais ainda não é conhecido. A Peroxiredoxina II (Prx II) é uma proteína com uma vasta distribuição por todo o organismo. Esta proteína é muito reativa com H2O2 sendo que o reduz eficientemente através do gasto de equivalentes redutores transferidos pela Tioredoxina I (Trx I). Uma análise às várias interações deste sistema demonstrou indícios da participação deste na regulação de vários processos celulares. De forma a clarificar o modo como estes processos regulam os sinais de H2O2, o nosso objetivo foi caracterizar as propriedades input – output no estado estacionário do sistema Peroxiredoxina/ Tioredoxina/ Tioredoxina Reductase (Prx/Trx/TrxR) através da definição de um modelo matemático capaz de mimicar o comportamento do sistema. Esta análise demonstrou que o modelo contém cinco regimes funcionais distintos. Estes regimes foram avaliados de acordo com uma série de critérios de performance que consistem em i) maiores valores possíveis para os ganhos logarítmicos (alterações na concentração de uma variável dependente em relação a alterações na concentração de uma variável independente) dos outputs em relação a alterações na concentração de H2O2 e ii) máxima robustez do sistema, ou seja, o mínimo valor possível para a sensibilidade dos outputs em relação a alterações nos parâmetros estruturais do sistema. Esta análise demonstrou que sistemas que operam dentro do Regime 1 têm a melhor performance. Além disso também divulgamos o seguinte princípio de design: a redução de H2O2 pela forma reduzida de Prx II deverá ser um dos passos mais lentos do sistema. Finalmente, as características do Regime 1, relativas às alterações nas concentrações dos outputs em relação a alterações nas concentrações de H2O2, mostraram estar em concordância com as diferentes funções sugeridas para cada output pelos dados experimentais.

Hydrogen peroxide (H2O2) has been widely accepted to play a role as a second messenger. However the way this signaling is transduced is still poorly understood. Peroxiredoxin II (Prx II) is a ubiquitous protein with a very high reactivity with H2O2, efficiently reducing it through the expense of reducing equivalents from Thioredoxin I (Trx I). Analysis of the various interactions of this system showed evidence for a role in the regulation of several cellular processes. In order to clarify how this system helps regulate these processes in response to H2O2, we aimed to characterize the steady – state input – output properties of the Peroxiredoxin/ Thioredoxin/ Thioredoxin reductase (Prx/Trx/TrxR) system by setting a mathematical model that mimics the behavior of this system. This analysis performed showed five distinct functional regimes. We evaluated each regime against a set of performance criteria consisting of i) high logarithmic gains (changes in a dependent variable concentration with respect to changes in an independent variable concentration) of the outputs regarding changes in H2O2 concentrations and ii) high robustness of the system, which is the lowest sensitivity possible from the outputs to changes in structural parameters. From this analysis we showed that systems operating in Regime 1 have the best performance. Furthermore we uncovered the following design principle: the reduction of H2O2 by reduced Prx II must be one of the slowest steps of the system. Finally, characteristics of Regime 1 regarding changes in the outputs with respect to changes in H2O2 concentrations showed to be in accord with the roles suggested for each output by the experimental data.