Programming of stress-related behavioral and neuroendocrine functions during early life

Abstract

Throughout ontogeny the mammalian brain shows windows of time during which there is an increased sensitivity towards the programming effects of external and endogenous signals. The general assumption is that such phases of increased sensitivity correspond to dynamic phases of brain development and maturation. Programming of neuronal pathways and functions takes place during phases of ontogeny which are characterized by high susceptibility to noxious stimuli and may comprise numerous mechanisms. With regard to the programming of neuroendocrine mechanisms of adaptation, the perinatal period in rodents offers the unique opportunity to examine the effect of stress and steroid hormones during a phase characterized by high vulnerability and underdeveloped (immature) capacity of neuroendocrine adaptation. Thus, inadequate signals, leading to disturbed homeostasis can result in mal-programming of brain functions, therefore leading to increased vulnerability to the development of disorders of the central nervous, but also peripheral systems. While both physiological and pathological programming have been associated with altered brain structure, gene expression and function, the mechanisms through which these effects are established and maintained throughout life are not well understood. In the present work, we focused on the mechanisms of programming and mal-programming of the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and their structural, behavioral and neuroendocrine correlates. We have identified several mechanisms through which stress, glucocorticoids but also sex-steroids during early ontogeny can affect brain function in later life by altering HPA axis function. As dysregulation of HPA axis function has been associated with many disorders of the brain, such as depression and cognitive disorders, studying the factors contributing to the physiological and pathological programming of the HPA axis could contribute to a better understanding of the pathophysiology of CNS disorders.

Ao longo da ontogenia o cérebro dos mamíferos apresenta janelas temporais nas quais há maior sensibilidade para os efeitos programadores de sinais externos e internos. A ideia generalizada é a de que estas fases de maior sensibilidade correspondem a fases mais dinâmicas do desenvolvimento e maturação cerebral. A programação das vias neuronais e das suas funções ocorre durante fases ontogénicas que se caracterizam por uma elevada sensibilidade a estímulos nóxicos e pode envolver diversos mecanismos. Com respeito aos efeitos programadores sobre os mecanismos neuroendócrinos de adaptação, o período perinatal nos roedores oferece uma oportunidade única para examinar os efeitos do stress e das hormonas esteroides durante uma fase caracterizada por uma elevada vulnerabilidade e imaturidade da adaptação neuroendócrina. Assim, sinais inadequados, induzem distúrbios homeostáticos que podem resultar em má programação das funções cerebrais, e consequentemente numa maior vulnerabilidade para o desenvolvimento de doenças do sistema nervoso central, mas também dos sistemas periféricos. Os efeitos programadores fisiológicos e patológicos têm sido associados com alterações da estrutura cerebral, mas os mecanismos pelos quais estes efeitos ocorrem e são mantidos ao longo da vida não são ainda bem conhecidos. Neste trabalho, centramos a nossa atenção nos mecanismos programadores do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HPA) e nos seus correlatos estruturais, comportamentais e neuroendócrinos. Identificamos vários mecanismos pelos quais a exposição ao stress, aos glucocorticóides mas também aos esteroides sexuais durante o processo ontogénico, podem afetar a função cerebral mais tarde na vida através da alteração da função do eixo HPA. Como a desregulação do eixo HPA tem sido associada a várias doenças cerebrais, tais como a depressão e perturbações cognitivas, o estudo dos fatores que contribuem para os efeitos programadores fisiológicos e patológicos do eixo HPA pode contribuir para um melhor entendimento da fisiopatologia das doenças do sistema nervoso central.