HIV-TB-Host protein interaction network

Abstract

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) and the Human Immunodeficiency Virus 1 (HIV-1) are re sponsible for the development of Tuberculosis (TB) and Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS), respectively. These are the infectious diseases with the highest mortality rates in the world and Mtb/HIV-1 co-infection further aggravates the severity and burden of both diseases. Additional information on how these pathogens interact with the host and gain reciprocal advantages in co-infection is fundamental to devise better therapeutic strategies. Therefore, it is essential to identify and study all host-pathogen Protein-Protein Interactions (PPIs) not only considering a single pathogen and the host but a network of interactions be tween the three organisms. The use of computational tools for the analysis of PPIs provides efficient assessment, integration and interpretation of data from vast arrays of experiments. However, despite the numerous interactions that have been reported in the literature, there is currently no single database where PPI information for Human Immunodeficiency Virus (HIV), Mtb and human proteins is integrated and can be efficiently accessed. In this thesis, we aim at providing an integrated and informative network of all known interactions between HIV-1, Mtb and human proteins. To this end, the Syndemic Protein Interaction NETwork (SPINET) was designed focusing on the development of a database for data storage and a web tool for data analysis and visualization. The approach presented in this thesis includes the design and implementation of a relational database, the collection of 350,653 HIV-1, Mtb and Human PPIs from multiple sources and the development of a web interface allowing the search, analysis and visualization of the Protein-Protein Interaction Networks (PPINs) formed between these organisms. This work can represent a valuable resource for the scientific community, providing valu able insights on the study of TB, AIDS and Mtb/HIV-1 co-infection. The implementation of SPINET allowed, for the first time, the identification of 81 human proteins that have been experimentally validated to interact directly with Mtb and HIV proteins and also to analyze the inter-species networks formed by these proteins. Interestingly, it was highlighted that, although none of the 81 identified proteins have known inhibitors, they directly interact with other human proteins for which inhibitors have been produced. This list includes tumor necrosis factor inhibitors, that have been used to treat AIDS and are known to pro mote TB. Other inhibitors that have not been used in the context of these diseases and are potential candidates to be evaluated has host-directed therapies were also identified. This opens new pathways for research toward better control of these deadly diseases.

Mycobacterium tuberculosis (Mtb) e o Vírus da Imunodeficiência Humana i (HIV-i) são, respetivamente, os agentes responsáveis pelo desenvolvimento da Tuberculose (TB) e do Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Estas são as doenças infeciosas com maior taxa de mortalidade no mundo, e a coinfecção Mtb/HIV-i agrava ainda mais o impacto de ambas as doenças. Consequentemente, informações adicionais sobre como estes patógenos interagem com o hospedeiro e manipulam os seus mecanismos de defesa durante a coinfecção são fundamentais para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes. Assim, é essencial identificar e estudar todas as interações proteína-proteína (PPIs) entre hospedeiro-patógeno, não, apenas, considerando um único patógeno e hospedeiro, mas urna rede de interações entre os três organismos. O uso de ferramentas computacionais para a análise de PPIs oferecem mecanismos eficientes para a avaliação, integração e interpretação de elevadas quantidades de dados experimentais. No entanto, apesar das inúmeras interações que têm sido reportadas na literatura, atualmente, não existe um único repositório em que dados de PPIs para HIV, Mtb e hospedeiro humano estejam reunidos e possam ser eficientemente consultados. Nesta tese, um dos principais objetivos passou por conseguir disponibilizar uma rede integrada e informativa de todas as interações conhecidas entre proteínas de HIV-i, Mtb e humanas. Neste sentido, o Syndemic Protein Interaction NETwork (SPINET) foi planeado tendo como foco o desenvolvimento de uma base de dados e de unia ferramenta web para armazenamento, análise e visualização de dados de PPIs. A abordagem apresentada nesta tese inclui o design e a implementação de uma base de dados relacional, onde foi possível armazenar 350,653 PPIs experimentalmente validadas entre proteínas humanas, de HIV-i e Mtb. Estas interações foram recolhidas de múltiplos repositórios e de literatura científica. Adicionalmente, uma interface web que permite a consulta, análise e visualização das redes de PPIs formadas por estes organismos foi desenvolvida. O trabalho apresentado nesta tese pode representar um recurso relevante para a comunidade científica, fornecendo informações valiosas no estudo da TB, AIDS e da coinfecção Mtb/HIV-i. Com a implementação do SPINET, foi possível pela primeira vez, identificar 8i proteínas humanas com evidência experimental de interagirem simultaneamente com proteínas de HIV e Mtb. Curiosamente, destacou-se que, embora nenhuma das 8i proteínas identificadas tenha inibidores conhecidos, estas interazem diretamente com outras proteínas humanas sobre as quais diversos inibidores foram produzidos. Esta lista inclui inibidores do fator de necrose tumoral, que têm sido usados para tratar a AIDS, e que são conhecidos por aumentar o risco de desenvolver TB. Outros inibidores que nunca foram usados no contexto destas doenças e que podem representar potenciais candidatos a serem avaliados como terapias direcionadas ao hospedeiro foram também identificados. Este trabalho abre, assim, novos caminhos e possibilidades para a investigação, no sentido de melhor controlar estas doenças mortais.