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https://hdl.handle.net/1822/56114
Título: | HLA Binding Intelligence (HABIT): an integrated web-server for generation and advanced interpretation of peptide-HLA binding predictions |
Autor(es): | Martins, Joana dos Santos |
Orientador(es): | Osório, Nuno S. Rocha, Miguel |
Data: | 2017 |
Resumo(s): | Human T cells are essential in the control of pathogen infections, cancer and autoimmune
diseases. Immune responses mediated by T cells are aimed at specific peptides, designated
T cell epitopes, that are recognized when bound to Human leukocyte antigen (HLA)
molecules. The HLA genes are remarkably polymorphic in the human population driving
a broad and fine-tuned capacity of their encoded proteins to bind a wide array of peptide
sequences. Amino acid variants in epitopes might impact the HLA-peptide interaction and
consequently the level and type of generated T cell responses. Having the tools to effectively
predict and measure the impact of amino acid variants in HLA binding will be of
great value for the future of personalized host directed therapies.
Multiple algorithms based on Machine learning (ML) have been implemented to estimate
HLA-peptide binding. However, there is still no tool capable of performing integrated
analyses, namely comparing wild type and mutant sequences by predicting all overlapping
peptides including amino acid positions of interest. This requires that researchers have
programming skills to analyse prediction data for HLA peptide binding and to extract
potentially meaningful conclusions from that data.
The main objective of this thesis was to design and implement a web server, called HLA
Binding Intelligence (HABIT), that automates HLA binding prediction and advanced interpretation
of the impact of peptide variants in inducing adaptive immune responses. HABIT
integrates the best overall predictors for peptide-HLA binding (class I and II), NetMHCpan
and NetMHCIIpan, respectively. The application features an intuitive and user-friendly interface
available online for academic users, including comparative studies of wild type and
mutant sequences, statistical tests and calculations of human population coverage. The performance
of the web server was tested with a case study representative of tuberculosis, the
R233L mutation found in the acetyl-/propionyl-CoA carboxylase beta chain (AccD2) protein. The
results obtained through the interactive graphical interface allowed the automated identification
of the most promising peptide sequences to be used in the design of T cell-mediated
immunotherapy approaches.
Overall, HABIT provides a quick and easy way to answer major questions of rational
immunotherapy studies, namely “What is the influence of an amino acid variants on HLA
binding?”, “Do wild type and mutant epitopes show statistically significant differences in
predicted HLA binding properties?” and “What is the predicted population coverage of the
epitopes?”. Thus, HABIT constitutes a promising and reliable advance in the discovery of
molecular determinants that influence the variation in T cell mediated immune responses. No ser humano, as células T são essenciais no controle de infeções patogénicas, do cancro e das doenças autoimunes. As respostas imunológicas mediadas por células T destinam-se a péptidos específicos, designados por epítropos de células T, que são reconhecidos quando ligados previamente a moléculas de HLA. Os genes de HLA são extremamente polimórficos na população humana, deste modo as proteínas que codificam, apresentam uma ampla e aperfeiçoada capacidade para se ligarem a um enorme conjunto de sequências peptídicas. As variantes de aminoácidos encontradas nos epítopos podem afetar a interação HLAp éptido e consequentemente o nível e tipo de respostas geradas pelas células T. A existência de ferramentas capazes de prever e de medir o impacto destas variantes de aminoácidos na ligação das moléculas de HLA será de grande valor para o futuro das terapias personalizadas. Múltiplos algoritmos baseados em machine learning foram implementados para estimar a ligação do péptido ao HLA. No entanto, ainda não existe uma ferramenta capaz de realizar análises integradas, nomeadamente comparar sequências do tipo selvagem e mutante através da previsão de todos os péptidos que incluem a posição do aminoácido de interesse. Isso exige que os investigadores tenham conhecimentos de programação para analisar dados de previsão para a ligação do péptido ao HLA e extrair conclusões potencialmente significativas desses dados. A presente tese teve como principal objetivo projetar e implementar uma aplicação, designada de HABIT, que automatiza o processo de previsão da ligação ao HLA e a interpretação avançada do impacto de variantes peptídicas na indução de respostas imunes adaptativas. O HABIT integra as melhores ferramentas de previsão geral para a ligação dos péptidos `as moléculas HLA (classe I e II), o NetMHCpan e o NetMHCIIpan, respetivamente. O servidor apresenta uma interface intuitiva e user-friendly disponível online para os utilizadores académicos, incluindo estudos comparativos das sequências selvagem e mutante, testes estatísticos e cálculos de cobertura de população humana. O desempenho do servidor web foi testado com um caso de estudo representativo da tuberculose, a mutação R233L encontrada na proteína AccD2. Os resultados obtidos através da interface gráfica interativa permitiram de forma automatizada identificar as sequências de péptidos mais promissoras a serem utilizadas em projetos no contexto da imunoterapia. Em geral, o HABIT fornece uma maneira rápida e fácil de responder às principais questões de estudo de imunoterapia racional, nomeadamente “Qual ´e a influência de uma variante de aminoácido na ligação aos alelos?”, “Os epítopos selvagem e mutante apresentam diferenças estatisticamente significativas nas propriedades de ligação ao HLA?” e “Qual ´e a cobertura populacional prevista para os epítopos?”. Assim, o HABIT constitui um avanço promissor e confiável na descoberta de determinantes moleculares que influenciam a variação nas respostas imunes mediadas por células T. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Bioinformatics |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/56114 |
Acesso: | Acesso aberto |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado DI - Dissertações de Mestrado |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Joana dos Santos Martins.pdf | Dissertação de Mestrado | 5,15 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |