Dextrin: a platform for the development of drug delivery systems

Abstract

O osso possui uma capacidade regenerativa limitada. Para complicar, as infeções ósseas associadas a biomateriais são um sério problema devido à rápida evolução da resistência microbiana aos antibióticos. O dextrino é um polímero natural seguro, com grande potencial como sistema de libertação de fármacos, contudo, ainda pouco frequente na prática clínica. Este trabalho faz uso do dextrino como componente principal de formulações de hidrogel (HG) e micelares, para a entrega de componentes antimicrobianos e regeneradores de osso. Combinámos um péptido antimicrobiano, LLKKK18 (LL18), e um antibiótico comummente usado, cloridrato de vancomicina (VH), incorporados num HG à base de dextrino oxidado (ODEX), a fim de encontrar um equilíbrio adequado entre (elevados) efeitos microbicidas e (reduzida) toxicidade contra tecidos do hospedeiro, para o tratamento da osteomielite. Doses de VH de 10, 24 e 483 μM, combinadas com LL18 a 300 μM, suprimiram a infeção in vivo em 10 %, 30 % e 70 % dos indivíduos, respetivamente, com dano reduzido para os tecidos. Desenvolvemos depois um sistema micelar por conjugação de dextrino com vitamina D3, ao qual o LL18 catiónico foi adsorvido electrostaticamente. As micelas de ~150 nm com LL18 incorporado melhoraram a biocompatibilidade do péptido, promoveram o fecho de feridas (≤ 0,125 mg/mL), e exibiram uma parceria sinérgica com um perfil antimicrobiano altamente melhorado, atingindo-se 100 % de morte bacteriana com 0,175 mg/mL:17,5 μg/mL (micela:péptido). As micelas melhoraram bastante o desempenho do LL18. Uma formulação de Bonelike® Poro (BL®P) e células estaminais de polpa dentária humana (hDPSCs), incorporadas no HG de ODEX, foi testada para o tratamento de defeitos ósseos de tamanho crítico num modelo ovino. Os resultados confirmaram um manuseio mais fácil do BL®P e melhor preenchimento do defeito ósseo, sem comprometer o crescimento de osso novo. No entanto, a adição de hDPSCs não mostrou benefícios. Num estudo clínico, Bonelike by Biosckin® (BL®) associado ao HG de ODEX, foi implantado no alvéolo imediatamente após a exodontia. Após 6 meses de tratamento, os resultados mostraram uma boa osteointegração sem sinais de reação adversa, um aumento da reabsorção de grânulos (p = 0,029) e uma tendência para maior crescimento de osso novo em relação ao grupo BL®, tendo ainda sido benéfico para a estabilidade primária do implante dentário (p = 0,017). Esta validação clínica pode encorajar a inclusão de outros materiais à base de dextrino na clínica.

Bone has a limited regenerative capacity. To complicate, biomaterial-associated infections are a serious burden due to rapidly evolving microbe resistance to antibiotics. Dextrin is a safe natural polymer with great potential as a platform for drug delivery systems, yet still uncommon in clinics. This work makes use of dextrin as a main component in hydrogel (HG) and micellar formulations, for the delivery of antimicrobial and bone regenerative components. We combined an antimicrobial peptide, LLKKK18 (LL18), and a commonly used antibiotic, vancomycin hydrochloride (VH), loaded into oxidized-dextrin (ODEX)-based HG, attempting to find a suitable balance between (high) microbicide effects and (low) host tissue toxicity, for osteomyelitis treatment. VH doses of 10, 24, and 483 μM, combined with LL18 at 300 μM, suppressed in vivo infection in 10 %, 30 %, and 70 % of the individuals, respectively, with reduced tissue damage. We then developed a micellar system by conjugation of dextrin to vitamin D3, to which cationic LL18 was adsorbed electrostatically. LL18- loaded micelles of ~150 nm showed improved peptide biocompatibility, promoted wound healing (≤ 0.125 mg/mL), and exhibited a synergistic partnership with a highly improved antimicrobial profile, reaching 100 % bacteria killing at 0.175 mg/mL:17.5 μg/mL (micelle:peptide). Micelles greatly improved LL18 performance. A formulation of Bonelike® Poro (BL®P) and human dental pulp stem cells (hDPSCs), embedded within ODEX HG, was tested for the management of critical-sized defects in an ovine model. Results confirmed the easier handling of BL®P and better defect filling, without compromising new bone ingrowth. However, addition of hDPSCs showed no benefits. In a clinical study, Bonelike by Biosckin® (BL®) associated with ODEX HG, was implanted into the alveolar socket immediately after exodonty. After 6 months of treatment, results showed good osseointegration with no signs of adverse reaction, increased granules resorption (p = 0.029), and a tendency for more new bone ingrowth compared to BL® group, being even beneficial for the implant primary stability (p = 0.017). This clinical validation may encourage the clinical translation of other dextrin-based materials.