Targeting cancer cell metabolism using targeted drug delivery systems

Abstract

Lung cancer is the leading cause of cancer mortality in the world. Resistance to conventional therapies remains a hindrance for patient’s treatment. Therefore, it is crucial to develop more effective anti-cancer strategies. Solid tumors are characterized by an exorbitant glycolytic phenotype even in high oxygen tension, which leadsto an enhanced production of lactate and consequently, its efflux to the tumor microenvironment through monocarboxylate transporters (MCTs). MCT1, MCT4 and their chaperone CD147 are overexpressed in tumor malignancies and their high levels were correlated with tumor growth, invasion and metastasis. Published results from our laboratory revealed that CD147 knock-out decreased lactate export in lung cancer cells and sensitized tumor cells to phenformin, a mitochondrial inhibitor, observing a drastic decrease in cell growth in vitro and tumor growth in vivo. In this study, we envision the development of CD147-targeted liposomes carrying phenformin and characterize its efficacy to eliminate cancer cells. Our data showed that free phenformin decreased 2D and 3D-cell growth in lung cancer cells. The antibody against CD147 that we tested did not impair lactate efflux, however it reduced cell migration and invasion. Moreover, the treatment with large unilamellar liposomes (LUVs) carrying phenformin decreased 2D and 3D-cell growth and increased lactate production. Importantly, we confirmed that anti-CD147 LUVs carrying phenformin were internalized by tumor cells. In summary, we demonstrated that anti-CD147 liposomes carrying phenformin could compromise the growth and aggressiveness of lung cancer cells. With this study, we expect to unveil new strategies to target tumor metabolism and provide an effective therapy for lung cancer, however, further experiments are still needed.

As neoplasias pulmonares são uma das principais causas de morte por cancro em todo o mundo. A resistência aos tratamentos convencionais continua a ser um entrave para o tratamento dos pacientes. Deste modo, torna-se crucial o desenvolvimento de terapias anticancerígenas mais eficazes. Os tumores sólidos são caracterizados por um exorbitante fenótipo glicolítico mesmo na presença de elevadas concentrações de oxigénio, o que conduz a uma elevada produção de lactato e, consequentemente, ao seu exporte para o microambiente tumoral, através de transportadores de monocarboxilatos (MCTs). O MCT1, o MCT4 e a sua chaperona, CD147, estão sobre-expressos em tumores malignos, sendo que, elevados níveis destas proteínas foram associados ao crescimento e à invasão tumoral e à formação de metástases. Resultados publicados pelo nosso laboratório demonstraram que o knock-out da CD147 diminuiu o exporte de lactato em células de cancro de pulmão e sensibilizou-as para o efeito da fenformina, um inibidor mitocondrial, tendo-se observado uma drástica diminuição no crescimento celular in vitro e no crescimento tumoral in vivo. Deste modo, este projeto de investigação tem como objetivo principal o desenvolvimento de lipossomas incorporados com fenformina tendo como alvo a CD147, e a caracterização da sua eficácia para eliminar células cancerígenas. Os resultados deste estudo mostraram que a fenformina foi capaz de diminuir o crescimento de linhas de cancro do pulmão em culturas celulares a duas e três dimensões. O anticorpo anti-CD147 testado não comprometeu o efluxo de lactato, contudo, reduziu a migração e a invasão celular. Para além disso, o tratamento com lipossomas incorporados com fenformina diminuiu o crescimento celular a duas e três dimensões e aumentou a produção de lactato. Mais importante, as células tumorais internalizaram lipossomas incorporados com fenformina e anticorpo anti-CD147. Em suma, demonstramos que lipossomas incorporados com fenformina e anticorpo anti-CD147 podem comprometer o crescimento e agressividade das células de cancro do pulmão. Com este estudo, pretendemos desenvolver novas estratégias com alvo no metabolismo tumoral, promovendo uma terapia mais eficaz para o cancro do pulmão, contudo, mais estudos serão necessários.