Fast screening method for determination of total sulfonate esters mutagenic impurities by Ion Chromatography

Abstract

The synthesis of pharmaceutical products frequently involves the use of a wide range of reactive reagents, and despite the purge strategies developed throughout the synthetic route to eliminate these reagents, their presence in the Active Pharmaceutical Ingredient (API) or Drug Product (DP) as impurities may not be possible to circumvent in many cases. Such impurities may have unwanted toxicities, including carcinogenicity and genotoxic, which poses a significant safety risk for the patient, even at low concentrations. This study focused on the development of a general method to determinate the content of total sulfonate esters class of mesylates, bezylates and tosylates mutagenic impurities by Ion Chromatography with suppressed conductivity detection, to support in-process control and release operations of a variety of pharmaceutical products in order to check if any impurity belonging to this class is potentially formed during the chemical process. A microwave hydrolysis was also added to the method to accelerate the natural hydrolysis during the process. From the knowledge acquired with this study, it was possible to develop an accurate and sensitive method able to determine the content of three class of mutagenic impurities in a representative sample of API. The evaluation of the method performance parameters was concluded meeting all acceptance criterion described in the ICH guidelines.

A síntese de produtos farmacêuticos envolve, frequentemente, o uso de uma ampla gama de reagentes reativos, e apesar das estratégias de purga desenvolvidas ao longo da via sintética para eliminar estes reagentes, a sua presença no Ingrediente Farmacêutico Ativo (API) ou Produto Fármaco (DP) como impurezas pode não ser possível de contornar em muitos casos. Estas impurezas podem ter toxicidades indesejadas, incluindo carcinogenicidade e genotoxicidade, o que representa um risco significativo para a segurança do paciente, mesmo que administrado em baixas concentrações. Este estudo centralizou-se no desenvolvimento de um método geral para determinar o teor total das impurezas mutagénicas da classe de ésteres de sulfonato, mesilatos, bezilatos e tosilatos, por cromatografia iónica com deteção por condutividade e com utilização de supressora, para coadjuvar no controlo do processo e na libertação de operações de uma variedade de produtos farmacêuticos para verificar se alguma impureza que pertence a esta classe é potencialmente formada durante o processo químico. A hidrólise por micro-ondas foi também adicionada ao método para acelerar a hidrólise natural durante o processo. A partir dos conhecimentos adquiridos com este estudo, foi possível desenvolver um método preciso e sensível capaz de determinar o conteúdo de três classes de impurezas mutagénicas numa amostra representativa de API. A avaliação dos parâmetros de desempenho do método foi concluída atendendo a todos os critérios de aceitação descritos nas diretrizes do ICH.