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TitleNovos compostos heterocíclicos de azoto com unidades fenólicas : síntese e actividade biológica
Author(s)Areias, F.
Advisor(s)Proença, M. Fernanda R. P.
Sousa, Maria João
Issue date20-Jun-2006
Abstract(s)Neste trabalho foi feita a síntese e caracterização de novos compostos que resultaram da combinação de unidades fenólicas com moléculas orgânicas, lineares ou cíclicas, contendo sobretudo átomos de azoto. A reacção de diaminomaleonitrilo com aldeídos fenólicos permitiu gerar as iminas correspondentes que, na presença de dióxido de manganês ciclizaram para gerar 4,5-diciano-2-hidroxifenil-1H-imidazoles. Foram preparadas três (Z)-N1-(2-amino-1,2-dicianovinil)-N2-hidroxifenil formamidinas, usadas como reagentes de partida na síntese de 5-amino-4-ciano-1-hidroxifenilimidazoles e 5-amino-4-cianoformimidoil-1-hidroxifenilimidazoles, na presença de base. Esta última família de compostos foi usada na síntese de: a) 5-amino-4-(1´-amino-2´,2´-dicianovinil)-1-hidroxifenilimidazole, 5,7-diamino-6-ciano-3-hidroxifenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina e 5-amino-6,7-diciano-3-hidroxifenil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, por reacção com malononitrilo, na ausência ou na presença de base; b) 6-carbamoil-2,2-dimetil-9-hidroxifenil-1,2-dihidropurina, por reacção com acetona; c) 6-carbamoil-2,9-dihidroxifenilpurina e 1-carbamoil-6,7-dihidro-3,6-dihidroxifenil-7-imino-imidazo[1,5-e]imidazole, por reacção com aldeídos fenólicos, em diferentes condições experimentais. Foram sintetizadas várias (Z)-N-[1,2-diciano-2-(hidroxifenilidenamino)vinil]-O-alquilformamidoximas que, na presença de base, sofreram ciclização intramolecular para gerar 6-ciano-8-hidroxifenilpurinas. Por aquecimento com dióxido de manganês, formaram-se 4,5-diciano-N-(N´-alcoxiformimidoil)-2-hidroxifenilimidazoles a partir das mesmas O-alquilformamidoximas. A reacção de malononitrilo com aldeídos fenólicos permitiu gerar hidroxibenzilidenomalononitrilo, 2-amino-3,5-diciano-6-metoxi-4-hidroxifenilpiridina e o sal de trietilamónio da 2-amino-3,5-diciano-6-dicianometil-4-hidroxifenil-1,4-dihidropiridina, dependendo do solvente utilizado. A reacção de malononitrilo com salicilaldeído originou uma estrutura dimérica desconhecida, que se supõe corresponder a uma unidade de cromeno substituído. Os compostos sintetizados foram avaliados quanto à sua capacidade antioxidante pela técnica de voltametria cíclica, pelo método de descoloração do radical DPPH e pelo método de degradação da desoxirribose. A actividade antimicrobiana foi igualmente testada, tendo sido avaliado o efeito dos compostos em duas leveduras, Saccharomyces cerevisiae e Candida albicans, e nas bactérias Bacillus subtilis (Gram+) e Escherichia coli (Gram-). Dos 93 compostos sintetizados, 74 dos quais são novos, 21 apresentaram actividade antioxidante, 11 apresentaram actividade antifúngica e 5 apresentaram actividade antibacteriana relevantes. Os compostos constituídos pelas unidades de imidazole, purina ou seus precursores lineares acoplados com as unidades 3,4-di-hidroxifenilo ou 3,4,5-tri-hidroxifenilo apresentam as actividades antifúngicas mais elevadas, possuindo paralelamente valores de potencial de oxidação baixos e actividades antioxidantes elevadas. Adicionalmente, verificou-se que a ciclização potencia a actividade antifúngica dos compostos e que existe um efeito sinergístico entre a unidade fenólica e a azotada.
This work reports the synthesis and characterization of new compounds combining phenolic units with linear or cyclic organic molecules, incorporating mainly nitrogen atoms. The reaction between diaminomaleonitrile and phenolic aldehydes led to the corresponding imines that, in presence of manganese dioxide cyclized to generate 4,5-dicyano-2-hydroxyphenylimidazoles. Three different (Z)-N1-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)-N2-hydroxyphenyl formamidines were prepared and used as starting materials in the synthesis of the corresponding 5-amino-4-cyano-1-hydroxyphenylimidazoles and 5-amino-4-cyanoformimidoyl-1-hydroxyphenylimidazoles, in the presence of base. This last family of compounds was used in the synthesis of: a) 5-amino-4-(1´-amino-2´,2´-dicyanovinyl)-1-hydroxyphenylimidazole, 5,7-diamino-6-cyano-3-hydroxyphenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 5-amino-6,7-dicyano-3-hydroxyphenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridine, by reaction with malononitrile, in the absence or in the presence of base; b) 6-carbamoyl-2,2-dimethyl-9-hydroxyphenyl-1,2-dihydropurine, by reaction with acetone; c) 6-carbamoyl-2,9-dihydroxyphenylpurine and 1-carbamoyl-6,7-dihydro-3,6-dihydroxyphenyl-7-imino-imidazo[1,5-e]imidazole, by reaction with phenolic aldehydes, under different experimental conditions. Several (Z)-N-[1,2-dicyano-2-(hydroxylphenylidenamino)vinyl]-O-alkylformamidoximes were synthesized and, in presence of base, cyclized intramolecularly to generate 6-cyano-8-hydroxyphenylpurines. Heating the same O-alkylformamidoximes in the presence manganese dioxide, led to the corresponding 4,5-dicyano-N-(N´-alcoxyformimidoyl)-2-hydroxyphenylimidazoles. The reaction of malononitrile with phenolic aldehydes generated hydroxybenzylidenemalononitrile, 2-amino-3,5-dicyano-6-methoxy-4-hydroxyphenyl-pyridine and the triethylammonium salt of 2-amino-3,5-dicyano-6-dicyanomethyl-4-hydroxyphenyl-1,4-dihydropyridine, depending on the solvent that was used. The reaction of malononitrile with salicylaldehyde led to an unknown dimeric structure, possibly a substituted chromene. The compounds were tested for their antioxidant activity by cyclic voltammetry, by the DPPH discoloration method and by the deoxyribose degradation assay. The antimicrobial activity of all compounds was evaluated against two yeasts Saccharomyces cerevisiae and Candida albicans and against bacteria Bacillus subtilis (Gram+) e Escherichia coli (Gram-). From 93 compounds synthetised, 74 are new, 21 presented relevant antioxidant activity, 11 presented antifungal activity and 5 presented antibacterial activity. The imidazole and purine-based compounds or their linear precursors incorporating 3,4-dihydrophenyl and 3,4,5-trihydroxyphenyl units present the highest antifungal activities, low values for the oxidation potencial and high antioxidant activities. Additionally, the cyclization increased the antifungal activity of the compounds and a synergistic effect between the phenolic and nitrogen units was observed.
TypeDoctoral thesis
URIhttp://hdl.handle.net/1822/5941
AccessOpen access
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