Estimating recombination frequency throughout the human genome using a phylogenetic-based method

Abstract

Recombination rate is an essential parameter for most studies on human variation. Linkage disequilibrium (LD) measures the association between two variants in the same chromosome. When a new variant arises by mutation in a germinal line, that variant will be in complete linkage with the variants in the chromosomic background where it arises. Recombination through time (occurring during meiosis) will decrease the association decreasing the LD. Understanding how recombination occurs throughout the genome is the basis to interpret various association studies (search from causal variants for a given disease) and characterization of selective events. In this project the aim is to establish a novel methodology to estimate rate of recombination along a chromosome using a phylogenetic method. For this to be done, each chromosome will be divided into small overlapping windows of variation containing 20/30 variants. For each of these windows a phylogenetic network will be calculated using the reduced-median algorithm. Highly recombining regions will show a higher rate of cycles or reticulations in the network. A linkage map will be constructed for each chromosome using this novel methodology, compare the results with methods already available, locate region of low recombination of possible use for phylogenetic analysis and also explore some properties of the method for evaluation of selection.

A proporção de recombinação é um parâmetro essencial para os estudos baseados na variação encontrada nos humanos. O linkage disequilibrium (LD) mede a associação entre duas variantes no mesmo cromossoma. Quando uma nova variante aparece devido a uma mutação na linha germinativa, esta mesma variante irá estar em linkage completo com as outras variantes presentes no cromossoma onde esta apareceu. Com o passar do tempo, a recombinação genética (ocorre durante a meiose) irá diminuir a associação dos alelos, diminuindo o LD. A compreensão da recombinação ao longo do genoma humano é a base para a interpretação de vários estudos de associação (procura de variantes para uma doença especifica) e caracterização de eventos de seleção. O objetivo deste projeto é estabelecer uma nova metodologia para estimar a proporção de recombinação no decurso do cromossoma utilizando um método filogenético. Para isto ser realizado, cada cromossoma será dividido em janelas sobrepostas contendo 20/30 variantes. Para cada janela de sobreposição uma rede filogenética irá ser construída usando o reduced-median algorithm. Regiões com elevada recombinação irão mostrar um maior número de ciclos ou reticulações na rede. Um mapa de linkage será construído para cada cromossoma usando esta nova metodologia, comparando resultados com outros métodos já existentes, regiões de baixa recombinação irão ser localizadas para uma futura análise filogenética e explorar algumas propriedades desta metodologia de modo a avaliar a seleção.