The role of IL-10 in the immune response to cancer

Abstract

During tumor development, tumor cells interact with their microenvironment where the immune contexture shapes their fate. There is now a growing body of evidence that the tumor microenvironment, which is mainly orchestrated by immune cells, is a critical participant in the neoplastic process, fostering tumor proliferation, survival and metastasis. Inflammatory cells, including tumor associated macrophages (TAMs) and Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) are a significant component of inflammatory infiltrates in neoplastic tissues. While the intra-tumoral accumulation of these populations is thought to be initiated by inflammatory cytokines, activated lymphocytes and myeloid cells in the tumor microenvironment also produce cytokines that inhibit the inflammatory response. Among these cytokines, IL-10 has emerged as a major regulator of inflammation and therefore this cytokine may have important roles in shaping the tumor microenvironment. However, the role of this cytokine in cancer is still controversial with data showing antitumoral or pro-tumoral roles. To address the role of IL-10 in cancer, we herein used the mouse Lewis lung carcinoma (LLC) cell line and a genetically modified mouse strain (pMT-10) wherein IL-10-expression is under the control of the sheep zinc-inducible metallothionein 1 promoter. The IL-10 transgene of these mice is activated by Zinc Sulfate in the drinking water thus allowing the temporal control of IL-10 overexpression. Our results show that mice expressing elevated levels of IL-10 display larger tumors but not increased lung metastasis, when compared with mice expressing normal levels of IL-10. This pro-tumoral role of IL-10 is replicated when IL-10 overexpression is induced only during the early stages (first 9 days) of tumor growth. On the other hand, over-expression of IL-10 at late stages (day 9 to day 18) does not impact tumor growth. Mechanistically, our data suggest that the effect of IL-10 is mediated by the accumulation of MDSCs. Accordingly, depletion of these cells in the presence of high levels of IL-10 revert the susceptible phenotype of pMT-10 mice. Since the defining feature of MDSCs is their ability to suppress immune cell function, we are currently investigating whether the impact of IL-10 in this population is mediated only in their accumulation or also in their suppressive function. Understanding the temporal and site-specific impact of immunomodulatory pathways during cancer will be a significant step towards understanding the dynamics between cancer progression and the host immune response. This will have important implications for the development of more rational therapeutic approaches.

Durante o desenvolvimento tumoral, as células tumorais interagem com o microambiente sendo moduladas por células imunes recrutadas para este microambiente. Várias linhas de evidência apontam para que o microambiente tumoral, que é principalmente orquestrado por células imunes, seja um participante importante no processo neoplástico, induzindo a proliferação e sobrevivência dos tumores, bem como promovendo metastases. Células inflamatórias, incluindo os macrofagos associados a tumores e as células mielóides supressoras, são parte integrante do infiltrado inflamatório nos tecidos neoplásticos. Enquanto a acumulação intra tumoral destas populações é mediada por citoquinas inflamatórias, os linfócitos e células mielódes no microambiente tumoral também produzem citoquinas que inibem a resposta inflamatória. De entre estas citoquinas, a IL-10 tem um papel central na regulação da inflamação pelo que pode ter funções importantes na modulação do microambiente tumoral. No entanto, a sua função no cancro é ainda controversa tendo-lhe sido atribuidas funçoes quer anti quer pró tumorais. Para avaliar o papel da IL-10, neste trabalho foi usado uma linha celular tumoral de ratinho, Lewis Lung Carcinoma (LLC), e um modelo animal geneticamente modificado (pMT-10) onde a expressão da IL-10 está sob control do promotor da metaloteinina 1 de ovelha. O transgene da IL-10 destes animais é ativado por sulfato de zinco na água o que nos permite o controlo temporal da sobreexpressão da IL-10. Os nossos resultados mostram que animais com elevados níveis de IL-10 apresentam tumores maiores, mas não um aumento de metastases pulmunares, quando comparados com os animais controlo. Esta função pró-tumoral da IL-10 é replicada quando a sua sobreexpressão é induzida durante um estadio inicial (primeiros 9 dias) do crescimento tumoral. Por outro lado, a sobreexpressão de IL-10 em estadios finais (entre o dia 9 e dia 18) não altera o crescimento tumoral. Mecanisticamente, os nossos resultados sugerem que o efeito da IL-10 é mediado pela acumulação de células mielóides supressoras. De facto, a depleção destas células na presença de níveis elevados de IL-10 reverte o fenótipo de susceptibilidade dos animais. Uma vez que a carcterística principal das células mielóides supressoras é a supressão da função imune, estamos agora a investigar se o efeito da IL-10 nesta populacão é mediado somente na sua acumulação intratumoral ou também na sua atividade supressora. Perceber o impacto temporal e a especificidade de vias imunomodulatórias durante o cancro será um passo importante para melhor entender a dinâmica entre a progressão tumoral e a resposta imunitária do hospedeiro. Este conhecimento pode ter implicações importantos no desenvolvimentos de novas abordagens terapêuticas.