Could the immunosenescence profile among aged individuals be related with their distinct cognitive performances?

Abstract

Aging has been an important hallmark of the world’s population for the last decades. Some of the frequent alterations observed in older individuals are the progressive decline in immune function (immunosenescence) and in cognitive performance. In fact, in the last few years an increased body of evidences has highlighted the strong interaction between the immune system and cognitive functions. Particularly, the “low-grade inflammation”, frequently observed in older individuals, has been associated with cognitive decline. Moreover, immunocompromised individuals present cognitive dysfunction that is restored when the levels of immune cells return to normal. The findings follow animal data evidencing that mice devoid of adaptive immune system present cognitive deficits, which are reverted by T cell replenishment. In this project we are using a novel strategy to investigate possible correlations between “immunosenescence phenotype” and “cognitive phenotypes” in a well characterized cohort of healthy agers with distinct cognitive performances. To achieve this objective we assessed the most relevant adaptive immune cell populations (lymphocytes, CD4+ and CD8+ T cell compartments and regulatory T cells) by flow cytometry and compared them between good and poor cognitive performers. We observed that poor cognitive performance was associated with higher levels of effector memory CD4+ T cell and lower levels of naive CD8+ T cell. In order to understand if adaptive immune cell components could have distinct impacts on different cognitive function we correlated percentages and counts of adaptive immune cell populations with memory and general cognition and executive function scores. Since several statistical significant correlations were obtained, we performed, with those variables, multiple linear regression models to ascertain if the immune parameters would be good predictors of memory and general cognition and executive function taking into account age and gender. Statistical significant models revealed that, besides age and/or gender, effector memory CD4+ T cells were the immune parameter that showed to be a statistical significant predictor in all models. Since these cells are the major cytokine producers among T cells, the negative impact of the CD4+ effector memory T cells differential accumulation during aging can be mediated by the production of pro-inflammatory cytokines, which has been associated with cognitive impairments in older individuals. The results from this work prompted us to hypothesize that an immune system that aged faster (presents more effector memory CD4+ T cells), can be associated with poorer cognitive performance. The identification of this immune phenotype associated with a specific cognitive performance contributed to the increased knowledge about the key players associated with agerelated cognitive decline.

Nas últimas décadas observou-se um envelhecimento crescente da população mundial. Algumas das alterações frequentemente observadas na população idosa são o declínio progressivo da função do sistema imunitário (imunosenescência) e do desempenho cognitivo. De facto, nos últimos anos tem havido um número crescente de estudos que destacam a interacção entre o sistema imunitário e a função cognitiva. Um dos exemplos é associação do ligeiro aumento do estado inflamatório, observado frequentemente na população mais envelhecida, com o declínio cognitivo. Para além disso, indivíduos imunossumprimidos apresentam défices cognitivos que desaparecem quando os números de células do sistema imunitário afectadas aumentam para valores normais. Estudos em animais também mostram que a depleção de linfócitos T está associada a défices cognitivos que podem ser revertidos pela administração de células T. Neste projecto estamos a usar uma estratégia inovadora para investigar possíveis correlações entre um “fenótipo de imunosenescência” e um “fenótipo cognitivo” numa população de idosos saudáveis com padrões distintos de perfis cognitivos. Para atingir este objectivo foram analisadas as populações de células mais relevantes do sistema imunitário adaptativo (linfócitos, compartimentos das células T CD4+ e CD8+ e células T reguladoras) por citometria de fluxo e comparadas entre indivíduos com má ou boa performance cognitiva. Observamos que os indivíduos com pior desempenho cognitivo apresentavam valores mais elevados de células T CD4+ efectoras de memória e valores mais baixos de células T CD8+ naive. Para esclarecer se a componente celular do sistema imunitário adaptativo poderia ter um impacto diferencial nos diferentes domínios cognitivos, fomos correlacionar percentagens e números totais de células do sistema imunitário adaptativo com os valores calculados para a função de memória e executiva. Uma vez obtidas várias correlações estatisticamente significativas, usamos essas variáveis num modelo de regressão múltipla de forma a averiguar se os parâmetros imunitários poderiam predizer as capacidades cognitivas como memória e função executiva, tendo em consideração os factores idade e género. Os modelos obtidos (estatisticamente significativos) revelaram que, para além da idade e/ou do género, as células T CD4+ efectoras de memória eram o parâmetro imunitário que apresentava ser consistentemente um bom preditor em todos os modelos. Uma vez que estas células são as principais produtoras de citocinas entre as células T, o impacto negativo da acumulação diferencial das células T CD4+ efectoras de memória durante o envelhecimento pode ser mediado pela produção de citocinas pró-inflamatórias, que têm sido associadas com o mau desemprenho cognitivo em indivíduos mais velhos. Os resultados deste trabalho levaram-nos a colocar a hipótese de que um sistema imunitário que envelhece mais rápido (que apresenta mais células efectoras) pode estar associado a um pior desempenho cognitivo. A identificação de um fenótipo imunitário associado a um perfil cognitivo específico, contribui para o aumento do conhecimento acerca dos factores associados com o declínio cognitivo que normalmente ocorre durante o envelhecimento.