Síntese de novas tieno[3,2-b]piridinas com potencial atividade biológica contendo 1,2,3-triazoles 1,4-dissubstituídos obtidos por reação "click" de ciclioadição azida-alquino catalisada por Cu(I)-CuAAC

Abstract

A necessidade de encontrar novos fármacos para várias doenças, tem levado os químicos medicinais a utilizar metodologias sintéticas, que permitem o acesso a um grande número de compostos com potencial atividade biológica. Os critérios chave para uma síntese ideal são a eficiência, rapidez, versatilidade e seletividade. Uma série de metodologias sintéticas que cumprem estes critérios é a das reações de cicloadição 1,3-dipolar, nomeadamente a cicloadição azida-alquino catalisada por Cu(I) – CuAAC – originando 1,2,3-triazoles 1,4-dissubstituídos. A introdução desta unidade em compostos heterocíclicos que já mostraram atividade biológica, pode potenciar a descoberta de novos fármacos. Vários derivados de tieno[3,2-b]piridina têm mostrado também diferentes atividades biológicas. Neste trabalho obtiveram-se os compostos 3-bromo e 3-azido correspondentes a partir do 3-aminotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo, também preparado, usando nitrito de terc-butilo e brometo de Cu(II) ou azidotrimetilsilano, respetivamente, em condições reacionais suaves. O 3-azidotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo foi isolado e caracterizado, mas na síntese de 1,2,3-triazoles 1,4-dissubstituídos por CuAAC, foi gerado in situ a partir do composto aminado, para reagir com vários (hetero)arilalquinos, usando iodeto de Cu(I) e NEt3. As respetivas tieno[3,2-b]piridinas com um 1,2,3-triazole substituído na posição 4 com (hetero)arilos foram obtidas com altos rendimentos mostrando a ampla aplicação do método, cumprindo os requisitos da química de “click”. Obtiveram-se também 1,2,3-triazoles 1,4-dissubstiuídos a partir de compostos 3-aminados substituídos na posição 6 da unidade tienopiridínica com grupos heteroarilos ou arilalquinos, obtidos anteriormente por acoplamentos de Suzuki-Miyaura e de Sonogashira, respetivamente. Devido à unidade de triazole estar presente em alguns compostos comerciais com atividade antifúngica, fez-se uma avaliação preliminar desta atividade, em colaboração com o Dept. de Biologia da Univ. do Minho, usando Saccharomyces cereavisiae PYCC 4072. Os resultados não foram muito promissores, apesar de três dos compostos testados, com substituições na posição 6 da tieno[3,2-b]piridina, terem mostrado MICs entre 25-50 μM. O 3-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato de etilo é um importante precursor para acoplamentos C-C e C-Heteroátomo catalisados por Pd e/ou Cu. Neste trabalho foram já sintetizados alguns derivados 3-etinilarilos por acoplamento de Sonogashira.

The demand for new drugs for several diseases has led the medicinal chemists to use synthetic methodologies that allow the access to a large number of biologically active compounds. The key features of the ideal synthesis are efficiency, rapidity, versatility and selectivity. One series of synthetic methodologies that fulfill these criteria is that of the 1,3-dipolar cycloaddition reactions, namely the Cu(I) catalyzed azide-alkyne cycloaddition – Cu(I)AAC – affording 1,2,3-triazoles 1,4-disubstituted. The introduction of this moiety in heterocyclic compounds that have already shown biological activity may potentiate the discovery of new drugs. Several thieno[3,2-b]pyridine derivatives have already shown different biological activity. In this work the corresponding 3-bromo and 3-azido compounds were obtained from the ethyl 3-aminothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate, also prepared, using tert-butyl nitrate and Cu(II) bromide or azidotrimethylsilane, respectively, in mild reaction conditions. The ethyl 3-azidothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate was isolated and characterized but it was generated in situ from the aminated compound to react with several (hetero)arylalkynes using Cu(I) iodide and NEt3 in the synthesis of 1,2,3-triazole 1,4-disubstituted by CuAAC. The respective thieno[3,2-b]pyridines with a 1,2,3-triazole substituted at the 4-position with (hetero)aryls were obtained in high yields, showing the wide application of the method fulfilling the click chemistry requirements. 1,2,3-Triazoles 1,4-disubstituted were also obtained from aminated compounds substituted at the 6-position of the thienopyridine with heteroaryls or arylalkynes previously obtained by Suzuki-Miyaura and Sonogashira couplings, respectively. Due to the presence of the triazole unit in some commercial compounds with antifugal activity, a preliminar evaluation of this activity was performed in collaboration with the Dept. of Biology of Univ. Minho, using Saccharomyces cereavisiae PYCC 4072. The results were not very promising although three of the tested compounds, the ones with substitution at the 6-position of thieno[3,2-b]pyridine, have shown MICs between 25-50 μM. The ethyl 3-bromothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate is an important precursor for C-C and C-Heteratom couplings catalyzed by Pd and/or Cu. In this work some 3-ethynylaryl derivatives were already obtained by Sonogashira coupling.