Cognitive functioning and efficacy of cognitive intervention in Multiple Sclerosis

Abstract

Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the Central Nervous System (CNS) that affects approximately 2 million people worldwide. MS is characterized by a progressive destruction of the myelin sheath that encapsulates the axons, resulting in slowness in nerve conduction and axonal loss. Several studies point out that MS leads to significant problems at physical, emotional, and cognitive levels with a consequential decrease in quality of life. Cognitive impairment is estimated to occur in at least 50% of patients and often leads to disruptions at work, daily activities, family, and interpersonal life. Moreover, cognitive impairment in MS entails several costs related to loss of employment or reduction of overall productivity. If cognitive impairment is detected earlier, there is increased possibility of intervention. In Study 1 we aimed to gather evidence concerning the efficacy of cognitive intervention for cognitive impairment in MS. We found limited evidence of the efficacy of this approach. Several methodological limitations in most studies prevented comparison across studies. However, this “lack of evidence” does not necessarily imply evidence against this approach. Therefore, a number of recommendations are provided in order to advance the cognitive rehabilitation approach, and hence contribute to a higher-quality level of research in the field. In Study 2 our goal was to grasp the neuropsychological profile of patients with MS and for that we used the Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS). Patients with MS were compared with a control group composed of healthy adults. We observed significant differences between groups in most of the MACFIMS outcomes, namely in verbal learning and memory, speed of processing, visual memory and verbal fluency; with patients displaying lower scores than healthy adults. Of note, the largest difference observed between groups was in the speed of processing measure. This result highlights the salience of this type of deficit in MS, which may have repercussions in other cognitive domains as well. In Study 3 we aimed to inspect the neural networks involved in speed of processing and examine differences in the cortical activation patterns between patients with MS and healthy adults. Patients with MS displayed a more widespread pattern of brain activation, extending activation to regions of the brain beyond the occipital lobe when compared to healthy adults who tend to display more modest activation indices that are more circumscribed to areas of the occipital lobe. Both groups presented similar levels of accuracy in the speed of processing tasks, however patients with MS tended to require more time to complete the task when compared to healthy counterparts. These results support the neural efficiency hypothesis, from which we postulated that the greater neural involvement observed for task performance by patients with MS may reflect a less efficient use of neural resources; this may serve as a marker for altered brain functioning. In Study 4 we aimed to test the efficacy of a cognitive intervention program focused on speed of processing for patients with MS, using both neuropsychological and neuroimaging approaches. Despite the lack of functional differences between groups, a meaningful change in speed of processing measure was observed in all patients who completed the speed of processing training program. This was the first single blind randomized controlled trial conducted on patients with MS in Portugal that focused on speed of processing training. Both interventions resulted in higher completion and adherence rates. In Study 5 we examined the presence of diffusion abnormalities in MS, given that Diffusion Tensor Imaging (DTI) is very sensitive to white matter pathology. Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) analysis revealed white matter integrity differences between patients with MS and healthy adults to be focused on the Corpus Callosum. Subsequent analyses showed that groups differed in several DTI measures: Mean Diffusivity (MD), Axial Diffusivity (AD), and Radial Diffusivity (RD). MS group displayed an increase in MD, AD and RD, mainly in the posterior and anterior parts of Corpus Callosum. These regions of interest were used to analyze the differences between MS groups that participated in the cognitive intervention trial. No differences between groups were observed in the white matter consequent to our cognitive intervention program. Radial Diffusivity is a good marker of demyelination in MS, when compared to other DTI measures. RD could also be used in monitoring treatment efficacy. In sum, neuropsychological assessment and neuroimaging should be integrative tools, providing relevant information about patients’ cognitive functioning. Cognitive intervention may be an effective and feasible approach to manage specific-cognitive domain impairment.

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença auto-imune do Sistema Nervoso Central (CNS) e afecta cerca 2 milhões de pessoas em todo o mundo. A EM é caracterizada pela destruição progressiva da bainha de mielina que protege os axónios, implicando o abrandamento da condução nervosa e a perda axonal. Vários estudo apontam no sentido de que a EM acarreta problemas relevantes ao nível físico, emocional e cognitivo, com consequente declínio na qualidade de vida. Estima-se que o défice cognitivo ocorra em 50% dos pacientes e, frequentemente, conduz a interferência no trabalho, nas actividades diárias e familiares e na vida interpessoal. Acrescente-se ainda que o défice cognitivo acarreta diversos custos relacionados com a perda de empregabilidade e a redução na produtividade geral. Se o défice cognitivo for detectado precocemente existem possibilidades acrescidas para a intervenção. No estudo 1 almejamos compilar a evidência disponível sobre a eficácia da intervenção cognitiva no défice cognitivo na EM. A evidência da eficácia desta abordagem é limitada devido a considerações metodológicas de vários estudos, impedindo a comparação entre eles. Contudo, lacuna na evidência não equivale a evidência contra esta abordagem. Assim sendo, várias recomendações são apresentadas com vista ao desenvolvimento da abordagem de reabilitação cognitiva, contribuindo para investigação de elevada qualidade na área. No estudo 2 o nosso objectivo era estudar o perfil neuropsicológico de pacientes com EM usando a bateria Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS), por comparação a um grupo de adultos saudáveis. Observamos diferenças significativas entre os grupos na maioria dos testes da MACFIMS, nomeadamente na aprendizagem e memória verbal, velocidade de processamento, memória visual e fluência verbal; com os pacientes a apresentarem valores mais baixos do que os adultos saudáveis. Saliente-se que a maior diferença observada entre os grupos ocorreu na medida de velocidade de processamento. Este resultado releva a importância deste défice na EM e as possíveis repercussões deste em outros domínios cognitivos. No estudo 3 delineamos estudar a rede neuronal envolvida na velocidade de processamento e examinar diferenças de activação funcional existentes entre pacientes de EM e adultos saudáveis. Os pacientes de EM activaram áreas mais intensamente, estendendo a activação a outras áreas para além do lobo occipital, quando comparados com os adultos saudáveis que tendem a apresentar índices mais modestos de activação e em áreas mais circunscritas. Ambos os grupos apresentaram nível similares de acerto nas tarefas de velocidade de processamento, contudo os pacientes de EM tendiam a necessitar de mais tempo para o fazer, em comparação aos adultos saudáveis. Estes resultados remetem-nos para a hipótese de eficiência neuronal a partir da qual postulamos que o envolvimento neuronal acrescido para a realização de tarefas observado na EM, poderá reflectir um uso menos eficiente dos recursos neuronais, podendo este ser um marcador de funcionamento cerebral alterado. No estudo 4 objectivamos o teste de eficácia de um programa de intervenção cognitiva focado na velocidade de processamento em pacientes de EM, utilizando medidas neuropsicológicas e de neuroimagem. Apesar da ausência de diferenças funcionais entre os grupos, foi observada uma melhoria significativa na medida de velocidade de processamento em todos os pacientes do treino de velocidade de processamento. Este foi o primeiro estudo clínico aleatorizado ( single blind) conduzido com pacientes de EM em Portugal focado no treino da velocidade de processamento. Ambas as intervenções apresentaram taxas elevadas de completamento e de adesão. Estudo 5: Com recurso à Imagiologia de Tensor de Difusão (ITD) examinamos a existência de alterações de difusão na EM. A análise por Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) revelou que as diferenças ao nível da integridade da substância branca se focavam sobretudo no Corpo Caloso. Posteriormente, os grupos diferiram em diversas medidas de difusão: Difusividade Média (DM), Axial (DA) e Radial (DR). O grupo de EM apresentava um incremento na DM, DA e DR sobretudo nas partes anterior e posterior do Corpo Caloso. Estas regiões de interesse foram utilizadas para analisar as diferenças entre os grupos de EM que participaram no ensaio de intervenção cognitiva. Não foram observadas diferenças ao nível de substância branca resultantes do nosso programa de intervenção cognitiva. Quando comparada com outras medidas de ITD, a Difusividade Radial é um bom marcador de desmielinização na EM e poderia ser utilizada na monitorização da eficácia de tratamento. Em suma a avaliação neuropsicológica e as ferramentas de neuroimagem devem ser utilizadas de modo integrado, disponibilizando informação relevante sobre o funcionamento cognitivo do paciente. A intervenção cognitiva parece ser uma abordagem eficaz e viável para lidar com o défice cognitivo específico.