Síntese de novos e melhores inibidores da xantina oxidorredutase

Abstract

O trabalho de investigação que é descrito nesta tese está relacionado com a síntese de diferentes pirazolopirimidinas e seus precursores por reação com diversos substratos, nomeadamente, aminoácidos e açúcares. O projeto iniciou-se com a síntese de uma pirazolopirimidina por reação de um aminocianopirazole com ortoformiato de trietilo. Dado que a reação conduziu a um produto diferente do esperado, o qual não foi possível identificar, o trabalho prosseguiu com a síntese de derivados de pirazole. O aminocianopirazole de partida foi obtido por reação entre ácido 4- hidrazinobenzóico e etoximetileno malononitrilo. A reação de diferentes aminoácidos (Gly, Leu, Phe, Tyr e Ser), protegidos na forma de éster, com este pirazole originou novos derivados por formação de uma ligação amida. Estes compostos foram submetidos a condições de hidrólise básica para desproteção do grupo éster com vista à obtenção da função ácido carboxílico na forma livre. Por reação de O-alquilação do grupo carboxilo do resíduo aminoácido dos derivados de pirazole com brometo de propargilo, em meio básico, obtiveram-se os ésteres propargílicos destes compostos. A reação de cicloadição 1,3-dipolar azidaalquino, em condições de click chemistry, entre estes derivados acetilénicos e glucosilazida (ou galactosilazida), conduziram à formação da unidade 1,2,3-triazole 1,4- dissubstituído. No decurso deste trabalho investigou-se também a modificação estrutural do aminocianopirazole quer por formação de um tetrazole quer por alquilação com α- acetobromoglucose ou α-acetobromogalactose.

The research work described in this thesis is related to the synthesis of various pyrazolopyrimidines and their precursors by reaction with several substrates, including amino acids and sugars. The project started with the synthesis of a pyrazolopyrimidine by reaction between aminocyanopyrazole and triethyl orthoformate. As the reaction led to a different product than the expected one, which was not possible to identify, the work proceeded with the synthesis of pyrazole derivatives. The reaction between 4-hydrazinobenzoic acid and ethoxymethylene malononitrile afforded the starting aminocyanopyrazole. This pyrazole was reacted with different amino acids (Gly, Leu, Phe, Tyr and Ser) protected as methyl or ethyl esters affording new pyrazole derivatives by formation of an amide bond. These compounds were submitted to basic hydrolysis conditions for deprotection of the ester group in order to obtain a free carboxylic acid function. Propargyl esters were obtained by O-alkylation of the carboxyl group of the amino acid residue of the pyrazole derivatives by reaction with propargyl bromide, under basic conditions. The reaction of 1,3-dipolar cycloaddition azide-alkyne, under conditions of click chemistry, between these acetylenic derivatives and glucosylazide (or galactosylazide) led to the formation of 1,2,3-triazole 1,4-disubstituted moiety. During this study the structural modification of aminocyanopyrazole was also investigated either by formation of a tetrazole or by alkylation with α- acetobromoglucose or α-acetobromogalactose.