Síntese de derivados de aminoácidos a, a-dissubstituídos e de péptidos contendo estes aminoácidos por reação de Ugi em fase sólida

Abstract

As α,α-dialquilglicinas são aminoácidos estereoquimicamente constrangidos em torno do átomo de carbono central, por essa razão, constituem elementos úteis na construção de miméticos peptídicos com uma conformação específica. São conhecidos por promover, mesmo em péptidos muito pequenos, estruturas secundárias como as curvas β, as hélices α e 310 e estruturas planares. No entanto, a maior parte destes aminoácidos não pode ser obtida comercialmente e, devido ao impedimento estereoquímico, são difíceis de sintetizar e difíceis de utilizar na síntese de péptidos por métodos convencionais. O grupo no qual este trabalho foi desenvolvido, tem estado envolvido no estudo da aplicação da reação de Ugi à síntese de α,α-dialquilglicinas e de péptidos modelo contendo estes aminoácidos altamente constrangidos, utilizando uma estratégia de reação “one-pot” em um passo. Tirando partido de uma reação invulgar de acidólise da ligação amida foram capazes de superar uma série de problemas que impediam a aplicação generalizada da reação de Ugi à síntese de péptidos contendo estes aminoácidos. Apesar da sua contribuição inovadora todos os protocolos sintéticos utilizados eram levados a cabo em solução, com os usuais problemas associados aos processos de purificação. Nesta dissertação, serão descritos os resultados obtidos no processo de adaptação da estratégia de síntese previamente estabelecida à síntese em fase sólida usando resinas funcionalizadas com o grupo isonitrilo. Uma vez que as resinas que se pretendia utilizar não estão comercialmente disponíveis foram obtidas a partir de outras funcionalizadas com o grupo amina, as resinas MBHA-HL, AM-EHL e AM-HL. Após funcionalização estas resinas foram submetidas a reação de Ugi porém, não foi detetada a formação dos compostos pretendidos. Tentou-se então introduzir um elemento espaçador económico entre o suporte sólido e o local onde ocorre a reação multicomponentes, mantendo a identidade química e sem aumentar o impedimento estereoquímico, sendo para tal utilizado um aminoácido de comprimento variável (Glicina, β-Alanina e GABA). Nestas condições, foram conseguidos alguns resultados positivos na síntese de α,α-dialquilglicinas, no entanto, não conseguimos ainda adaptar a técnica à síntese de péptidos.

Because α,α-dialkyl glycines are so stereochemically constrained around the central carbon atom, they constitute useful building blocks for the synthesis of peptide mimetics with specific conformations. They are known to promote specific secondary structures, such as β-turns, α and 310 helices and planar structures, even in very small peptides. However, most of these amino acids cannot be obtained commercially and, owing to steric crowding, are difficult to synthesize and difficult to use in the synthesis of peptides by conventional methods. The group in which this work was developed has been involved in the study of the application of Ugi’s reaction to the synthesis of α,α-dialkyl glycines and model peptides containing these highly constrained amino acids, in a one-pot/one-step reaction. By taking advantage of an unusual amide bond acidolysis reaction they were able to overcome a series of problems that prevented the general application of the Ugi reaction to the synthesis of peptides containing such amino acids. Despite their innovative contribution, all synthetic protocols were carried out in solution phase, with the associated work-up procedures drawbacks. Herein it will be described the results obtained on the adaptation of the previous synthetic strategy to solid phase conditions using isocyanide functionalized resins. As isocyanide functionalized resins are commercially unavailable, they were obtained from amine functionalized resins, MBHA-HL, AM-EHL e AM-HL. However, when these resins were submitted to Ugi reaction the formation of the desired products was not detected. Then we tried to introduce an inexpensive spacer between the site of the multicomponent assembly and the solid support, maintaining the chemical moiety without further increase of steric hindrance. For this purpose an amino acid spacer of variable length was introduced (Glycine, β-Alanine and GABA). Under this conditions we achieved positive results in the synthesis of α,α-dialkyl glycines, nevertheless, we were unable to apply the strategic to the synthesis of peptides.