Complexos de Ga (III) de ligandos macrocíclicos anfifílicos com relevância para medicina nuclear

Abstract

Neste trabalho foram sintetizados, purificados e caracterizados três ligandos macrocíclicos anfifílicos, o DOTAC6 (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-octanóico-4,7,10- triacético), o DOTAC8 (ácido 1,4,7,10-Tetraazaciclododecano-1-decanóico-4,7,10-triacético) e o DOTAC14 (ácido 1,4,7,10-Tetraazaciclododecano-1-hexadecanóico-4,7,10-triacético). O péptido Gly-Arg-Gly-Asp-Gly (GRGDG) foi sintetizado em fase sólida e conjugado com os referidos ligandos, bem como com o ligando DOTAC4 (ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1-hexanóico- 4,7,10-triacético), originando os bioconjugados DOTAC4-GRGDG, DOTAC6-GRGDG, DOTAC8- GRGDG e DOTAC14-GRGDG. A determinação dos valores de LogP (1-octanol/água), permitiu verificar que o complexo Ga(DOTAC14)- possui características acentuadamente hidrofóbicas, ao passo que os complexos Ga(DOTAC6)- e Ga(DOTAC8)- possuem características acentuadamente hidrofílicas. As características hidrofóbicas do complexo Ga(DOTAC14)- são igualmente evidenciadas pelo seu baixo valor de concentração micelar crítica (cmc), valor esse que vai aumentando com a diminuição do número de carbonos da cadeia alquílica dos restantes quelatos (cmc do Ga(DOTAC14)- < cmc do Ga(DOTAC8)- < cmc do Ga(DOTAC6)-). Os estudos efectuados em soro sanguíneo com o quelato Ga(DOTAC8)- permitiram verificar que este tipo de quelatos é cineticamente bastante estável, não se dissociando em condições fisiológicas. Nos ensaios realizados em ratos Wistar com quelatos marcados com 67Ga verificou-se que o carácter apolar do quelato Ga(DOTAC14)- leva a uma captação preferencial no fígado, enquanto que o carácter polar do quelato Ga(DOTAC8)- conduz a uma captação preferencial nos rins, demonstrando uma rápida eliminação renal. Ambos os quelatos mostram captações significativas noutros tecidos, devido à elevada irrigação sanguínea dos mesmos e são completamente eliminados após 24 horas.

In this work three amphiphilic macrocyclic ligands, DOTAC6 (1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1-octanoic-4,7,10-triacetic acid), DOTAC8 (1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1-decanoic-4,7,10-triacetic acid), DOTAC14 (1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1-hexadecanoic-4,7,10-triacetic acid), were synthesized, purified and characterized. The bioconjugates of those ligands with a Gly-Arg-Gly-Asp-Gly (GRGRG) peptide were also synthesized, as well as the DOTAC4 (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1-hexanoic- 4,7,10-triacetic acid)-GRGDG bioconjugate. The LogP (1-octanol/water) values, allowed verifying that the Ga(DOTAC14)- complex possesses hydrophobic characteristics, and on the other hand the Ga(DOTAC6)- and Ga(DOTAC8)- complexes possess hydrophilic characteristics. The hydrophobic characteristics of the Ga(DOTAC14)- chelate are also shown in its low critic micellar concentration (cmc) value. The cmc value increases with the decrease of the number of carbon atoms of the alkylic chain (cmc of Ga(DOTAC14)- < cmc of Ga(DOTAC8)- < cmc of Ga(DOTAC6)-). Kinetic stability studies in serum blood with the complex Ga(DOTAC8)- showed that these kind of chelates are very stable, and do not dissociate under physiological conditions. The studies with the chelates labeled with 67Ga in Wistar rats showed that the hydrophobic nature of Ga(DOTAC14)- leads to a preferential uptake in the liver, and on the other hand the hydrophilic nature of Ga(DOTAC8)- leads to a preferential uptake in the kidneys, consistent with a fast renal clearance. Both quelates show significant uptake in other tissues, due to the high irrigation of those tissues, and they are completely removed from the system 24 hours after injection.