The therapeutical potential of TUDCA against stress-related brain pathologies

Abstract

O ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) é um ácido biliar hidrofílico endógeno que demonstrou ter ação neuroprotetora em diferentes modelos in vitro e in vivo de diversas doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Contudo, os seus mecanismos de ação ainda não são totalmente compreendidos. A neuroproteção é atribuída principalmente à capacidade do TUDCA de diminuir o stress oxidativo, suprimir a apoptose, atenuar a inflamação e aliviar o stress do retículo endoplasmático. Considerando os efeitos descritos do TUDCA em muitas moléculas e vias afetadas pelo stress crónico e/ou níveis elevados de glucocorticóides (GCs), bem como a sua capacidade de se ligar ao seu recetor (GR), há necessidade de estudar os efeitos deste ácido biliar contra défices relacionados ao stress no contexto da depressão. Além disso, tendo em consideração que níveis elevados de GCs estão fortemente associados à hiperfosforilação e acumulação da Tau, e consequente atrofia e disfunção neuronal, surge também a necessidade de estudar os efeitos do TUDCA nessas vias, bem como contra patologias cerebrais relacionadas ao stress crónico. Estudos in vivo foram conduzidos em murganhos Wild-Type com 3 meses de idade submetidos a 5 semanas de protocolo de Stress Crónico Imprevisível (CUS). Nos últimos 15 dias de CUS, os animais foram injetados por via intraperitoneal com TUDCA (50 mg/kg) ou Fluoxetina (10 mg/kg), um conhecido antidepressivo. Depois de 10 dias de tratamento, vários testes de comportamento foram realizados para avaliar ansiedade, depressão e cognição, seguidos de análises moleculares e neuroestruturais. Como esperado, o CUS induziu um comportamento depressivo, bem como défices na memória de longo prazo, enquanto o tratamento com TUDCA evitou estes resultados negativos, apresentando resultados positivos semelhantes aos do tratamento com Fluoxetina. A nível molecular e celular, o TUDCA modulou vias relacionadas com a inflamação, plasticidade sináptica, fosforilação da Tau e sinalização do GR, revertendo os efeitos induzidos pelo CUS no córtex pré-frontal (PFC). É importante ressalvar que o sexo dos animais desempenhou um papel nos efeitos comportamentais, celulares e moleculares do TUDCA e da Fluoxetina observados. Embora ainda seja necessário analisar mais detalhadamente os mecanismos moleculares envolvidos nos efeitos terapêuticos benéficos do TUDCA contra patologias cerebrais relacionadas com o stress e o seu potencial como modulador da função neuronal e sináptica, o seu potencial terapêutico contra estas patologias é impressionante.

Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is an endogenous hydrophilic bile acid that has demonstrated a neuroprotector action in different in vitro and in vivo models of various neurodegenerative diseases including Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s (PD) disease. However, its mechanisms of action are not yet fully understood. The neuroprotection is mostly attributed to TUDCA’s ability to decrease oxidative stress, suppress apoptosis, attenuate inflammation, and alleviate endoplasmic reticulum (ER) stress. Considering TUDCA’s described effects on many molecules and pathways affected by chronic stress and/or high level of glucocorticoids (GCs), as well as its ability to bind to the Glucocorticoid receptor (GR), there is a need to study the effects of this bile acid against stress-related deficits in the context of depression. Furthermore, considering that high levels of glucocorticoids are strongly associated with Tau accumulation, hyperphosphorylation and missorting, and consequential neuronal atrophy and dysfunction, the need to study the effects of TUDCA on these pathways as well as against stress-related brain pathologies also arises. In vivo studies were conducted on 3 months-old Wild-Type mice subjected to 5 weeks of Chronic Unpredictable Stress protocol (CUS). In the last 15 days of CUS, mice were intraperitoneally injected with TUDCA (50 mg/kg) or Fluoxetine (10 mg/kg), a known anti-depressant. Later, mice were subjected to several behaviour tests to access anxiety, depression, and cognition, followed by molecular and neurostructural analysis. As expected, CUS induced a depressive-like behaviour as well as an impairment on long-term memory, while treatment with TUDCA prevented these negative outcomes, displaying similar positive outcomes to treatment with Fluoxetine. At a molecular and cellular level, TUDCA modulated pathways related to inflammation, synaptic plasticity, Tau phosphorylation and GR signalling, reverting CUS-induced effects in the prefrontal cortex (PFC). Importantly, sex played a role in the behavioural, cellular, and molecular effects of TUDCA and Fluoxetine. While we still need to analyse further in detail the molecular mechanisms involved in the beneficial therapeutic effects of TUDCA against stress-related brain pathologies and its potential as a modulator of neuronal and synaptic function, the therapeutical potential of the drug against these pathologies is striking.