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https://hdl.handle.net/1822/92384
Título: | The therapeutical potential of TUDCA against stress-related brain pathologies |
Outro(s) título(s): | O potencial terapêutico do TUDCA em patologias cerebrais associadas ao stress |
Autor(es): | Martins, Rita Nóbrega Amaral |
Orientador(es): | Silva, Joana Margarida Gonçalves Mota Santos, P. M. |
Palavras-chave: | Ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) Depressão Glucocorticóides Inflamação Stress crónico Chronic stress Depression Glucocorticoids Inflammation Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) |
Data: | 28-Jan-2024 |
Resumo(s): | O ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) é um ácido biliar hidrofílico endógeno que demonstrou
ter ação neuroprotetora em diferentes modelos in vitro e in vivo de diversas doenças neurodegenerativas,
incluindo a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Contudo, os seus mecanismos de ação ainda
não são totalmente compreendidos. A neuroproteção é atribuída principalmente à capacidade do TUDCA
de diminuir o stress oxidativo, suprimir a apoptose, atenuar a inflamação e aliviar o stress do retículo
endoplasmático. Considerando os efeitos descritos do TUDCA em muitas moléculas e vias afetadas pelo
stress crónico e/ou níveis elevados de glucocorticóides (GCs), bem como a sua capacidade de se ligar
ao seu recetor (GR), há necessidade de estudar os efeitos deste ácido biliar contra défices relacionados
ao stress no contexto da depressão. Além disso, tendo em consideração que níveis elevados de GCs
estão fortemente associados à hiperfosforilação e acumulação da Tau, e consequente atrofia e disfunção
neuronal, surge também a necessidade de estudar os efeitos do TUDCA nessas vias, bem como contra
patologias cerebrais relacionadas ao stress crónico.
Estudos in vivo foram conduzidos em murganhos Wild-Type com 3 meses de idade submetidos
a 5 semanas de protocolo de Stress Crónico Imprevisível (CUS). Nos últimos 15 dias de CUS, os animais
foram injetados por via intraperitoneal com TUDCA (50 mg/kg) ou Fluoxetina (10 mg/kg), um conhecido
antidepressivo. Depois de 10 dias de tratamento, vários testes de comportamento foram realizados para
avaliar ansiedade, depressão e cognição, seguidos de análises moleculares e neuroestruturais.
Como esperado, o CUS induziu um comportamento depressivo, bem como défices na memória
de longo prazo, enquanto o tratamento com TUDCA evitou estes resultados negativos, apresentando
resultados positivos semelhantes aos do tratamento com Fluoxetina. A nível molecular e celular, o TUDCA
modulou vias relacionadas com a inflamação, plasticidade sináptica, fosforilação da Tau e sinalização do
GR, revertendo os efeitos induzidos pelo CUS no córtex pré-frontal (PFC). É importante ressalvar que o
sexo dos animais desempenhou um papel nos efeitos comportamentais, celulares e moleculares do
TUDCA e da Fluoxetina observados.
Embora ainda seja necessário analisar mais detalhadamente os mecanismos moleculares
envolvidos nos efeitos terapêuticos benéficos do TUDCA contra patologias cerebrais relacionadas com o
stress e o seu potencial como modulador da função neuronal e sináptica, o seu potencial terapêutico
contra estas patologias é impressionante. Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) is an endogenous hydrophilic bile acid that has demonstrated a neuroprotector action in different in vitro and in vivo models of various neurodegenerative diseases including Alzheimer’s (AD) and Parkinson’s (PD) disease. However, its mechanisms of action are not yet fully understood. The neuroprotection is mostly attributed to TUDCA’s ability to decrease oxidative stress, suppress apoptosis, attenuate inflammation, and alleviate endoplasmic reticulum (ER) stress. Considering TUDCA’s described effects on many molecules and pathways affected by chronic stress and/or high level of glucocorticoids (GCs), as well as its ability to bind to the Glucocorticoid receptor (GR), there is a need to study the effects of this bile acid against stress-related deficits in the context of depression. Furthermore, considering that high levels of glucocorticoids are strongly associated with Tau accumulation, hyperphosphorylation and missorting, and consequential neuronal atrophy and dysfunction, the need to study the effects of TUDCA on these pathways as well as against stress-related brain pathologies also arises. In vivo studies were conducted on 3 months-old Wild-Type mice subjected to 5 weeks of Chronic Unpredictable Stress protocol (CUS). In the last 15 days of CUS, mice were intraperitoneally injected with TUDCA (50 mg/kg) or Fluoxetine (10 mg/kg), a known anti-depressant. Later, mice were subjected to several behaviour tests to access anxiety, depression, and cognition, followed by molecular and neurostructural analysis. As expected, CUS induced a depressive-like behaviour as well as an impairment on long-term memory, while treatment with TUDCA prevented these negative outcomes, displaying similar positive outcomes to treatment with Fluoxetine. At a molecular and cellular level, TUDCA modulated pathways related to inflammation, synaptic plasticity, Tau phosphorylation and GR signalling, reverting CUS-induced effects in the prefrontal cortex (PFC). Importantly, sex played a role in the behavioural, cellular, and molecular effects of TUDCA and Fluoxetine. While we still need to analyse further in detail the molecular mechanisms involved in the beneficial therapeutic effects of TUDCA against stress-related brain pathologies and its potential as a modulator of neuronal and synaptic function, the therapeutical potential of the drug against these pathologies is striking. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Genética Molecular |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/92384 |
Acesso: | Acesso embargado (1 Ano) |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado DBio - Dissertações de Mestrado/Master Theses |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Rita Nobrega Amaral Martins.pdf Até 2025-01-28 | Dissertação de mestrado | 3,94 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |
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