Amino acids homeostasis meets aging: studies in the yeast model

Abstract

O envelhecimento é reconhecido como a uma acumulação progressiva de danos ao longo do tempo. Este processo é um dos principais fatores de risco para a maioria das doenças humanas. Atualmente, devido ao aumento do número de idosos, o conhecimento dos fenótipos que favorecem o envelhecimento saudável está entre os principais desafios da medicina e da biologia. Os aminoácidos são essenciais para a sobrevivência celular e, garantir sua homeostase é essencial para aumentar a longevidade. Estudos anteriores demonstraram que a suplementação de aminoácidos de cadeia lateral ramificada (BCAA) regula o envelhecimento, aumentado a longevidade de várias espécies. Com base nestes resultados, o objetivo principal deste trabalho foi o de estudar o impacto da suplementação com aminoácidos de cadeia lateral carregada (CSCAAs) na regulação da longevidade cronológica (CLS). Para cumprir o objetivo, estudamos o tempo a CLS e alguns mecanismos autónomos das células, como ciclo celular, acumulação de espécies reativas de oxigênio, autofagia e modulação do pH extracelular. Os dados demonstraram que a suplementação com Arginina e a MIX de aminoácidos, prolongam a CLS, retardando o processo de envelhecimento. No entanto, a suplementação com lisina resulta em envelhecimento prematuro. Os CSCAAs também afetam o ciclo celular, a acumulação de espécies reativas de oxigénio e o pH extracelular. Também estudamos as vias de sinalização envolvidas na modulação da CLS promovida pelos CSCAAs. Observamos que a quinase TOR1 não está envolvida na modulação da longevidade da levedura por esta classe de aminoácidos. No entanto, a resposta da célula à suplementação de lisina e arginina ou MIX de aminoácidos está sob o controle de Sch9 e Gcn2, mas aparentemente com efeitos distintos. Um dos principais responsáveis pela manutenção da homeostase dos aminoácidos é a família de transportadores AVT. A deleção dos genes AVT3 ou AVT4 anula a extensão da longevidade promovida pela suplementação com arginina ou a MIX. Isso significa que os transportadores de AVT também desempenham um papel importante na modelagem da CLS nestas condições de suplementação. Em geral, os resultados demonstram que a suplementação com arginina e a MIX promove fosforilação de Sch9 que controla a atividade de Gcn2, Avt3 e Avt4, assegurando a homeostase de aminoácidos, e o aumento da longevidade. Em contraste, a suplementação com lisina induz a ativação de Gcn2 que, consequentemente, reduz a longevidade das células.

Aging is the progressive accumulation of damage over time. This process is the main risk factor for most human diseases. Currently, due to the increase in the number of elderly people, increasing knowledge of the phenotypes that favor healthy aging, is among the main challenges of medicine and biology. Amino acids are recognized as essential for cell survival, and ensuring their homeostasis is essential to increase yeast longevity. Previous studies have demonstrated that branched side-chain amino acids (BCAA) supplementation regulates aging, increasing the longevity of several species. Based on these results, the main goal of this work was to study the impact of charged side chain amino acids (CSCAAs) supplementation on lifespan regulation. To accomplish the objective, we studied the chronological lifespan and some cell-autonomous mechanisms, as cell cycle, reactive oxygen species accumulation, autophagy, and extracellular pH modulation. The data demonstrated that Arginine and amino acids MIX supplementation, significantly extend chronological lifespan, delaying the aging process. However, lysine supplementation leads to premature aging. CSCAAs supplementation also impacts on cell cycle, reactive oxygen species accumulation, and extracellular pH modulation. We also studied the signaling pathways involved in the modulation of CLS promoted by CSCAAs. We observed that TOR1 kinase is not involved in the yeast longevity modulation by this class of amino acids. However, the cell's response to lysine and arginine or amino acid MIX supplementation is under the control of Sch9 and Gcn2, but apparently with distinct effects. One of the main responsible for maintaining amino acids homeostasis is the AVT family of transporters. Deletion of AVT3 or AVT4 genes abrogates the longevity extension promoted by arginine or amino acids MIX supplementation. This means that AVT transporters probably also play an important role in CLS modeling under these CSCAAs supplementation conditions. Overall, the results demonstrate that Arginine and amino acids MIX supplementation leads to phosphorylation of Sch9 that controls the activity of Gcn2, Avt3, and Avt4 promoting amino acid homeostasis and longevity. In contrast, Lysine supplementation induces the activation of Gcn2 that consequently reduces cells longevity.