Immune profile characterization of an Alzheimer's disease mice model

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is known as the most common neurodegenerative disorder, corresponding of 60 to 80% of dementia cases worldwide. Memory impairments are the principal complain of AD patients, with a huge impact in several dimensions of their daily life. The cognitive impairments developed are believed to be due to two hallmarks of the disease: the production and accumulation of amyloid-β (Aβ) in neuritic or amyloid plaques, and the accumulation of an abnormal hyperphosphorylated form of the microtubule associated tau protein in neurofibrillary plaques or tangles, outside and inside the neurons, respectively. Although the irrevocably importance of these proteins in AD appearance and progression, it is already known that AD is the result of several pathological factors, including neuroinflammatory responses. Despite the importance of the inflammatory process on AD development, as well as the prevalence of some leukocytes populations and peripheral organs on Aβ clearance, the impact of peripheral immune cells in AD is not well known. Therefore, in this work, we aimed at characterizing, at different ages, the peripheral immune profile of the J20 AD-mice model. For that, at the ages of 1, 3 and 10 months old, immune populations in the blood and in peripheral organs such as thymus and spleen, were analyzed by flow cytometry. We observed differences in thymocytes’ differentiation and in blood leukocytes populations between J20 AD mice model and their littermate controls. Specifically, in the thymus of J20 animals, we observed an increase in the single positive for CD4 or CD8 (CD4+CD3+ and CD8+CD3+ ) cells, at both 1 and 3 months of age. Additionally, at the blood, J20 animals with 1 month presented an increase in the effector memory CD4+ T cells. Of interest, at 3 months of age, an increase in cytotoxic CD8+ T cells is observed and, at 10 months, the myeloid population of the monocytes was increased, in comparison to their controls. In summary, this thesis shows that a variety of peripheral immune alterations accompany the development of AD in the J20 mice model, not just in the blood leukocytes populations, but also in the thymus, starting at early ages; which provides further evidence on the interplay between the peripheral immune and central nervous systems.

A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais comum, correspondendo de 60 a 80% dos casos de demência em todo o mundo. Problemas de memória são a principal queixa dos pacientes de AD, o qual tem um grande impacto em várias dimensões das suas vidas. Os problemas cognitivos desenvolvidos parecem ser causados por dois processos característicos da AD: a produção e acumulação de amilóide-β (Aβ) em placas neuríticas, assim como a acumulação da forma hiperfosforilada da proteína tau em placas neurofibrilares, dentro e fora dos neurónios, respetivamente. Ainda que seja irrevogável a importância destas proteínas na patologia da AD, esta é influenciada por outros fatores patológicos, como a neuroinflamação. Apesar da importância dos processos inflamatórios na AD, assim como das populações de leucócitos e órgãos periféricos na eliminação da Aβ, o impacto das células imunológicas periféricas na doença não é muito compreendido. Assim, neste trabalho, o objetivo foi a caracterização do perfil imunológico periférico do modelo da AD, o murganho J20. Para isso, nos animais com idades de 1, 3 e 10 meses, as populações imunológicas no sangue, no timo e baço foram analisados por citometria de fluxo. Os resultados mostram alterações na diferenciação dos timócitos e nas populações sanguíneas de leucócitos entre J20 e os seus controlos. Especificamente, no timo observamos um aumento das células unicamente positivas para CD4 ou CD8 (CD4+CD3+ e CD8+CD3+ ), a 1 e 3 meses de idade. Adicionalmente, no sangue observamos um aumento das células T CD4+ efetoras de memória. Aos 3 meses, os J20 apresentam um aumento das células T citótoxicas CD8+ . Enquanto aos 10 meses, a população mielóide dos monócitos é encontrada aumentada, em comparação com os controlos. Desta forma, esta tese de mestrado mostra que uma variedade de alterações imunológicas periféricas acompanham o desenvolvimento da AD no murganho modelo da doença J20, não só nas populações de leucócitos do sangue mas também no timo, desde idades muito precoces, evidenciando uma potencial interação entre o sistema imunológico periférico e o sistema nervoso central.