Translating the host-microbiota interaction into risk assessment of invasive aspergillosis

Abstract

Invasive aspergillosis (IA) is an infection that affects primarily immunocompromised hosts, including hematological patients and stem-cell transplant recipients. Owing to an increasing incidence and despite available antifungal therapy, IA is a leading cause of mortality in these settings. This scenario is worsened by limitations in current diagnostic approaches and evolution of drug resistance in the fungus. The complex interactions between host genetics, environment, and the mucosal immune system have been proposed to shape microbiota composition and function, contributing to lung inflammation and susceptibility to respiratory diseases. Our hypothesis is that disruption of these overlapping layers of immune homeostasis may support the development of infection, particularly in genetically vulnerable individuals. By means of a multidisciplinary approach resorting to complementary technologies, we provide evidence of the intricate contribution of host genetics, the microbiome and the metabolome to susceptibility to IA, and we highlight several biomarkers with diagnostic potential. Collectively, our results are expected to pave the way towards the identification of new targets for personalized diagnostic and therapeutic interventions, and to significantly impact the clinical management of patients suffering from IA.

A aspergilose invasiva (AI) é uma infeção fúngica que afeta principalmente indivíduos imunocomprometidos, incluindo doentes hematológicos e doentes sujeitos a transplante de progenitores hematopoiéticos. É de realçar que a incidência de AI continua a aumentar mesmo com o desenvolvimento de novos antifúngicos eficazes, o que faz com que esta doença seja uma das principais causas de mortalidade no contexto supracitado. As limitações no seu diagnóstico e a constante evolução de resistências à ação dos fármacos por parte do fungo fazem com que o cenário se agrave. As interações complexas que são estabelecidas entre o perfil genético do hospedeiro, o ambiente envolvente e o sistema imunitário têm sido propostas como elementos moduladores da composição e da função do microbioma, contribuindo para a inflamação pulmonar e para a suscetibilidade a doenças respiratórias. Tendo em conta estas informações, alterações na homeostasia destas interações podem culminar no desenvolvimento de infeção, particularmente em indivíduos geneticamente suscetíveis. Através de uma abordagem multidisciplinar recorrendo a tecnologias de ponta para caraterizar o perfil genético, metagenómico e metabolómico, identificámos vários biomarcadores com potencial diagnóstico no contexto de AI. Globalmente, os nossos resultados poderão conduzir à identificação de novos alvos de intervenção diagnóstica e terapêutica, e melhorar significativamente a prática clínica no que diz respeito às infeções fúngicas.