Social behavior and chronic pain conditions - the role of oxytocin

Abstract

Chronic pain (CP) is a debilitating condition affecting 20% of the adult population. Neuropathic pain is one of the most severe manifestations of CP being frequently associated with comorbidities such as sleep disturbances, depression, anxiety and cognitive deficits. In preclinical studies these manifestations have been explored aiming to understand better the pathophysiology of CP but also as potential proxies of pain. Social behavior has in this regard remained largely unexplored. The work in this thesis aims to study how chronic pain affects different dimensions of social behavior and the putative involvement of oxytocin (OXT). Rats with chronic neuropathic pain, spared nerve injury model (SNI), were evaluated regarding social exploration behavior in two different paradigms, neutral arena (NA) and three chambers paradigm (3-CH) 1 month after pain onset. Ultrasonic vocalizations (USVs) were recorded in the targeted chambers of the 3-CH. After this test, blood was collected and OXT quantified by ELISA. Anxiety- and depressive-like behaviors were also evaluated in the elevated-plus maze and forced swimming test, respectively. SNI animals, presented social exploration deficits in NA paradigm. In the 3-CH, both SHAM and SNI animals presented a clear preference toward exploration in the occupied chambers. Contrary to SNI animals, SHAM presented a tendency to visit SNI targets suggesting the manifestation of an empathy-like behavior. Indeed, SHAM presented not only higher systemic OXT concentrations, but these positively correlated with social exploration time. Regarding USVs, SNI and SHAM emitted in the range of 50KHZ; 14 clusters were isolated and in 2, SNI and SHAM differed significantly. Also, during encounters, the number of vocalizations increased significantly in both groups. No differences were found in any of the clusters but SNI-SNI, SHAM-SHAM, SNI-SHAM and SHAM-SNI (explorer-target) presented specific patters of cluster transition probability. No impairments in anxiety- or depressive-like behavior were observed. In conclusion, this work demonstrates that chronic pain is associated with decreased sociability and with an OXT deficit. The absence of anxiety- and depressive-like manifestations guarantees the specificity of the effect. Data is in line with previous studies of the group employing different experimental conditions indicating that the phenotype reported is robust and may provide an interesting proxy of chronic pain in rodents.

A dor crónica é uma condição debilitante que afeta cerca de 20% da população mundial. A dor neuropática é uma das manifestações mais severas da dor crónica e está frequentemente associada a consequências como perturbações do sono, depressão, ansiedade e défices cognitivos. Estudos pré clínicos têm vindo a explorar estas comorbidades com o objetivo de entender melhor a patofisiologia da dor crónica assim como o seu potencial para avaliar dor. O trabalho desta tese procura estudar a forma como a dor crónica afeta as diferentes dimensões do comportamento social a o envolvimento da oxitocina (OXT). Animais com dor crónica neuropática (SNI), foram avaliados ao nível do comportamento de exploração social com dois paradigmas diferentes, arena neutra (NA) e o paradigma das três áreas, um mês após a instalação da dor. Vocalizações ultrassónicas (USVs) foram gravadas no paradigma 3-CH. Após este teste, recolheu-se sangue aos animais para medir OXT. O comportamento ansioso e depressivo, foram avaliados através dos paradigmas “elevated-plus maze” e “forced swimming test”, respetivamente. Animais SNI apresentaram défices de exploração social no paradigma NA. No 3-CH, todos os animais (controlos e SNI) apresentaram uma preferência clara pela exploração social em relação ao isolamento. Ao contrário dos SNI, os controlos, revelaram uma tendência para interagir mais com animais SNI, o que sugere a existência um mecanismo empático. De facto, os animais controlo apresentaram maiores níveis de OXT sistémica, que estão associados a um maior tempo de interação social. As USVs foram classificadas em 14 grupos nos quais, os animais SNI e controlos apresentaram diferenças significativas (em 2). Nos encontros sociais o número de USVs aumentou, no entanto, não foram encontradas quaisquer diferenças entre as condições sociais testadas. Ainda assim, os padrões de comunicação dos animais nas diferentes condições sociais testadas, revelaram-se diferentes. Por último, não foram observadas diferenças no comportamento ansioso e/ou depressivo. Em conclusão, este trabalho demonstra que a dor crónica está associada a uma diminuição da sociabilidade assim como a um défice de OXT. A ausência de comportamentos ansioso e depressivo garante a especificidade do efeito. Ainda que, com diferentes condições experimentais, os resultados estão de acordo com estudos anteriores do grupo indicando que fenótipo reportado é robusto e poderá ser uma medida de dor crónica mais precisa em modelos animais.