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https://hdl.handle.net/1822/80548
Título: | Synthesis of fused heteroaromatic N and S compounds and antitumor evaluation in human tumor cell lines |
Outro(s) título(s): | Síntese de compostos N e S fundidos heteroaromáticos e avaliação antitumoral em linhas celulares tumorais humanas |
Autor(es): | Silva, Bruna Daniela Rodrigues da |
Orientador(es): | Queiroz, Maria João R. P. Vasconcelos, Maria Helena |
Palavras-chave: | Acoplamento de Suzuki-Miyaura Avaliação biológica Cancro Tienopiridinas Cancer Screening Suzuki-Miyaura coupling Thienopyridines |
Data: | 20-Fev-2020 |
Resumo(s): | Atualmente, devido ao cancer burden, a seleção de novos compostos sintéticos como
potenciais antitumorais e a exploração de alguns dos seus possíveis mecanismos de ação têm
sido objeto de contínuo interesse no combate ao cancro. Assim, o principal objetivo deste
trabalho foi sintetizar novos compostos e avaliar o seu potencial antitumoral.
Novas tieno[3,2-b]piridinas funcionalizadas foram sintetizadas por acoplamento-cruzado
C-C de Suzuki-Miyaura catalisado por Pd, usando o 3-bromotieno[3,2-b]piridina-2-carboxilato
de metilo, também preparado, e (het)aril pinacolboranos, sais de trifluoropotássio de boro ou
ácidos borónicos, e foram completamente caracterizadas (pf, 1H, 13C-RMN, Espectrometria de
Massa de Alta Resolução ou Análise Elementar). O potencial antitumoral dos compostos foi
avaliado em linhas celulares tumorais: pancreáticas (PANC1 e BxPC3), pulmão de células não
pequenas (NCI-H460) e mama triplo negativo (MDA-MB-231 e MDA-MB-468) – pelo ensaio
Sulforodamina B. Os mais promissores foram estudados quanto a possíveis efeitos no ciclo
celular e no nível de expressão de algumas proteínas relacionadas com ciclo celular, apoptose
e danos no DNA.
A série de 3-(het)ariltieno[3,2-b]piridina-2-carboxilatos de metilo foi preparada com fenilo
ou arilos com dadores (OMe, Me) ou retiradores de eletrões (halogénio (Cl), nitrilo (CN), CF3)
na posição para, ou com heteroarilos, piridina, deficiente em eletrões, ou furano, rico em
eletrões, com rendimentos moderados a altos. Nos ensaios biológicos três compostos inibiram
o crescimento apenas nas linhas celulares de cancro da mama: o composto com p-Cl inibiu o
crescimento das células MDA-MB-231, enquanto os compostos com p-CN e furano o das MDA MB-468. Curiosamente, estes compostos apresentaram pouco ou nenhum efeito no
crescimento das células não tumorais MCF-12A. Apesar de serem necessários mais ensaios, o
derivado furano alterou o ciclo celular das células MDA-MB-468, aumentando a fase G2/M
com consequente diminuição da fase G0/G1 e expressão aumentada de p21. Por outro lado,
o composto p-Cl induziu dano no DNA e diminui o tamanho dos tumores xeno enxertados das
células MDA-MD-231 no ensaio CAM (Chick Chorioallantoic Membrane) in vivo. Finalmente, o
derivado p-CN não alterou o ciclo celular nem induziu apoptose nas concentrações testadas. Nowadays, due to cancer burden, the screening for new potential antitumoral synthetic compounds and the knowledge about some of their possible mechanisms of action have been object of continuing interest to tackle cancer. Thus, the main aim of this work was the synthesis of novel compounds and the evaluation of their potential antitumoral activity. Novel functionalized thieno[3,2-b]pyridines were synthesized by C-C Pd-catalyzed Suzuki Miyaura cross-coupling of methyl 3-bromothieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylate, also prepared, with (het)aryl pinacol boranes, trifluoro potassium boronate salts or boronic acids, and were fully characterized (m.p.,1H, 13C NMR, HRMS or Elemental Analysis). Their antitumoral potential was evaluated in human tumor cell lines - pancreatic (PANC1 and BxPC3), non-small cell lung (NCI-H460) and triple negative breast (MDA-MB-231 and MDA MB-468) - by Sulforhodamine B assay. The most promising compounds were further studied concerning possible effects on cell cycle profile and expression levels of some proteins related with cell cycle, apoptosis and DNA damage. The series of methyl 3-(het)arylthieno[3,2-b]pyridine-2-carboxylates was prepared with a phenyl ring or an aryl bearing electron donating (OMe, Me) or withdrawing (halogen (Cl), nitrile (CN), CF3) groups, in the para position or with heteroaryl rings, pyridine, electron deficient, or an furan, electron-rich, in moderate to high yields. The biological studies showed that three of the synthesized compounds caused growth inhibition only in breast cancer cell lines: p-Cl inhibited the growth of MDA-MB-231 cells while the p-CN and furan derivatives inhibited the growth of MDA-MB-468. Interestingly, these compounds had little or no effect in the growth of the non-tumorigenic MCF-12A cells. Although further assays are necessary, the furan derivative altered the cell cycle profile of MDA-MB-468 cells by increasing the G2/M phase with concomitant decrease in G0/G1 phase and increased expression of p21. On the other hand, the compound p-Cl induced DNA damage and decreased tumor size of xenografted MDA-MD-231 cells evaluated by the in vivo CAM (Chick Chorioallantoic Membrane) assay. Finally, p-CN derivative did not alter the cell cycle-profile nor induced apoptosis, at the concentrations tested. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada (especialização em Biomedicina) |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/80548 |
Acesso: | Acesso aberto |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDQuim - Dissertações de Mestrado DBio - Dissertações de Mestrado/Master Theses |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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