Síntese de compostos heterocíclicos de N e S com potencial atividade biológica

Abstract

O sistema bicíclico de anéis fundidos de N e S, tieno[2,3-b]pirazina e os 1,2,3-triazoles 1,4- dissubstiuídos estão presentes em alguns compostos que mostraram diversas atividades biológicas, tornando-os unidades interessantes para a descoberta de novos compostos biologicamente ativos. Neste trabalho sintetizaram-se vários 7-[4-(hetero)aril-1H-1,2,3-triazol-1-il]tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxilatos de metilo num procedimento one-pot em duas etapas. A primeira etapa consistiu na reação do 7-aminotieno[2,3-b]pirazina-6-carboxilato de metilo com nitrito de terc-butilo (t-BuONO) e trimetilsililazida (TMSN3) formando a correspondente azida intermediária. Na segunda etapa ocorreu uma reação de cicloadição azida-alquino catalisada por Cu(I) (CuAAC) usando (hetero)arilalquinos, CuI e Et3N em acetonitrilo à temperatura ambiente durante 30 minutos a 5h, tipo click. Os 1,4-di(hetero)aril-1H 1,2,3-triazoles foram obtidos com rendimentos bons a elevados (50-80%) depois de submetidos a coluna cromatográfica. Não foi possível estabelecer uma correlação entre os diferentes alquinos usados e os rendimentos dos 1,2,3-triazoles, mas os derivados de 2-etinilpiridina e o 3-etinilpiridina, foram obtidos com os melhores rendimentos, 70 e 80% respetivamente. Discutiu-se o mecanismo da reação de CuAAC tendo em conta as recentes descobertas de intermediários binucleares de Cu envolvidos no ciclo catalítico. Os compostos obtidos foram completamente caracterizados por p.f, 1H, 13C, 19F-RMN, incluindo técnicas de correlações homonucleares 1H 1H (COSY) e correlações heteronucleares 1H 13C (HMQC e HMBC) e massa de alta resolução usando ESI no [M+H]+ . Foram ainda levados a cabo tentativas de sintetizar os 1,2,3-triazoles 1,4-dissubstituidos, usando o mesmo processo one-pot em PEG-400 tornando a metodologia mais amiga do ambiente. Alguns compostos foram obtidos por precipitação e filtração com bons rendimentos, o que torna a segunda etapa uma reação click. Mais estudos são necessários para a generalização desta reação. Os novos 7-[4-(hetero)aril-1H-1,2,3-triazol-1-il]tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxilatos de metilo obtidos serão submetidos a ensaios de atividade biológica em colaboração com outros grupos de investigação.

The bicyclic fused ring system of N and S, thieno[2,3-b]pyrazine and the 1,2,3-triazoles 1,4- disubstituted can be found in some compounds that exibit different biological activities, making them interesting units for the discovery of new biologically active compounds. In this work several methyl 7-[4-(hetero)aryl-1H-1,2,3-triazol-1-yl]thieno[2,3-b]pyrazine-6- carboxylates were synthesized in a one-pot two steps procedure. The first step consisted of reacting the methyl 7-aminothieno[2,3-b]pyrazine-6-carboxylate with tert-butyl nitrite (t-BuONO) and trimethylsilylazide (TMSN3) forming the corresponding intermediate azide and the second step consisted of a click type Cu(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition (CuAAC), using (hetero)arylalkynes, CuI and Et3N in acetonitrile at room temperature from 30 minutes to 5h. The 1,4-di(hetero)aryl-1H-1,2,3-triazoles were obtained in good to high yields (50-80%) after chromatographic column purification. It was not possible to establish a correlation between the different alkynes used and the yields of 1,2,3-triazoles but 2-ethynylpyridine and 3-ethynylpyridine derivatives were obtained in the best yields, 70 and 80% respectively. The mechanism of the CuAAC reaction was discussed taking into account the recent discoveries of Cu binuclear intermediates involved in the catalytic cycle. The new compounds obtained were completely characterized by m.p. 1H, 13C, 19F NMR, including 1H 1H homonuclear correlation (COSY) and 1H 13C heteronuclear correlations (HMQC and HMBC) and high mass resolution using ESI at the [M+H]+ . Futhermore synthesis attempts of the 1,4-dissubstituted 1,2,3-triazoles were performed by the same one-pot procedure, using PEG-400 as a solvent more environmental friendly. Some of the compounds obtained after precipitation and filtration in good yields turning the second step to a click reaction. Further studies are needed for a generalization of this reaction. The new methyl-7-[4-(hetero)aryl-1H-1,2,3-triazol-1-yl]thieno[2,3-b]pyrazine-6-carboxylates will be submited to biological activity studies in collaboration with other research groups.