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https://hdl.handle.net/1822/80460
Título: | Characterization of the activity of novel chromene derivatives for cancer therapy |
Outro(s) título(s): | Caracterização da atividade de novos derivados de cromeno para a terapia do cancro |
Autor(es): | Pinto, Sofia Isabel de Oliveira |
Orientador(es): | Costa, Marta Sílvia Freitas Proença, M. Fernanda R. P. |
Palavras-chave: | Cancro Cromenos Carcinoma de células renais Cancro da mama Cancer Chromenes Renal cell carcinoma Breast cancer |
Data: | 20-Fev-2020 |
Resumo(s): | O cancro é a doença mais prevalente e devastadora do mundo, com um aumento anual do número
de novos casos. Devido ao aumento da incidência de cancro, a investigação nesta área tem crescido
visto que há uma necessidade urgente na descoberta de novos medicamentos, mais eficazes e com
menos reações adversas.
O núcleo do cromeno apresenta muito potencial para aplicação biológica e diversos compostos com
atividade anticancerígena foram já identificados. O principal objetivo do presente trabalho é o estudo do
potencial anticancerígeno de novas estruturas baseadas na unidade de cromeno e do seu mecanismo
de ação, usando dois modelos: Carcinoma de Células Renais (CCR) e Cancro da Mama (CM).
Foi realizada uma caracterização in vitro da atividade anticancerígena dos novos compostos
sintetizados, utilizando o modelo do CCR. Avaliou-se a toxicidade dos compostos mais ativos, usando
uma linha celular não-neoplásica e um modelo in vivo (Caenorhabditis elegans). Os efeitos
anticancerígenos dos cromenos com melhor índice de seletividade foram caracterizados através da
análise da proliferação celular, migração, apoptose e ciclo celular. Após o estudo in vitro, o ensaio da
membrana corioalantóica (CAM) foi utilizado para avaliar, in vivo, a proliferação das células tumorais e a
angiogénese. Estes compostos apresentaram valores de IC50 na ordem dos nanomolar, sendo capazes
de inibir a proliferação celular, induzir apoptose, parar o ciclo celular nas fases S e G2/M e inibir o
crescimento tumoral e a angiogénese, in vivo. Para além disto, os novos cromenos não apresentaram
toxicidade quando testados nas células não-tumorais bem como na Caenorhabditis elegans. Devido aos
resultados promissores obtidos neste modelo, os compostos foram submetidos para uma patente
nacional e europeia (INPI 20191000035291) que será seguida, em breve, pelo pedido de patente
internacional.
Os compostos usados no modelo CM também foram testados para realizar uma caracterização in
vitro do seu potencial anticancerígeno, medindo a viabilidade celular e avaliando a toxicidade dos
compostos mais ativos para células não-neoplásicas. Os cromenos mais promissores foram estudados
com mais pormenor para compreender o seu mecanismo de ação, avaliando o seu efeito na morte e
metabolismo celular. Estes compostos induziram apoptose celular e parecem estar envolvidos na inibição
da via glicolítica, facto suportado pela alteração da expressão de algumas proteínas relacionadas com o
metabolismo tumoral, tornando-os candidatos anticancerígenos promissores. Cancer is the most prevalent and devasting disease in the world, with an annual increase in the numbers of new cases. Due to the increased incidence of cancer, research in this area has been growing because there is an urgent need for the discovery of new drugs and more effective for cancer treatment, with fewer associated adverse reactions. The chromene nucleus is a promising biological agent and many chromene-based compounds have already been described as having anticancer activity. The major aim of the present work is study of the anticancer potential of newly synthesized compounds based on the chromene unit and the discovery of their mechanism of action, using two cancer models: Renal Cell Carcinoma (RCC) and Breast Cancer (BC). An in vitro characterization of the anticancer activity for the synthesized compounds was performed, in the RCC model. The toxicity of the most active compounds was evaluating using a non-neoplastic cell line and an in vivo model (Caenorhabditis elegans). Then, the anticancer effects of the chromenes with best selectivity index were further evaluated to identify their mechanism of action. The effect on cell proliferation, migration, apoptosis and cell cycle analysis was assessed. After the in vitro studies, the Chorioallantoic Membrane (CAM) assay was used to assess, in vivo, tumour cell proliferation and angiogenesis. Compounds presented IC50 values in the nanomolar range, being capable to inhibit cell proliferation, induce apoptosis, arrest cell cycle in S and G2/M phases and inhibit tumour growth and angiogenesis, in vivo. In addition, the novel chromenes shown no toxicity when tested in non-neoplastic cells as well as Caenorhabditis elegans. Due to the promising results, these data were submitted to a national and European patent (INPI 20191000035291) which will be soon followed by the international patent. The synthesized compounds used on the BC model were tested in order to perform an in vitro characterization of their anticancer activity, by measuring cell viability in BC cell lines and evaluating the toxicity of the most active compounds in non-neoplastic cells. Then, the most promising chromenes were further studied to unveil their mechanism of action and analysed for their capacity to induce cell death and alter metabolism. These compounds induced cell death by apoptosis and appear to inhibit the glycolytic phenotype, supported by alteration of the expression of some metabolism-related proteins, making them promise anticancer drug candidates. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Bioquímica Aplicada (especialização em Biomedicina) |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/80460 |
Acesso: | Acesso restrito autor |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDQuim - Dissertações de Mestrado |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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Sofia Isabel de Oliveira Pinto.pdf Até 2024-11-07 | Dissertação de Mestrado | 2,95 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |
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