Hilar hippocampal cytogenesis: a new source of neural plasticity in the adult mammalian brain?

Abstract

The continuous capacity to generate new neuronal and glial cells, a process known as adult brain cytogenesis, persists in restricted niches of the adult mammalian brain. This phenomenon occurs traditionally in two regions: the subgranular zone (SGZ) of the hippocampal dentate gyrus (DG) and the periventricular subependymal zone. The dentate gyrus has been classically involved in important brain functions such as learning and memory. Beyond the participation in cognitive processing, the newborn neurons have been also shown to be important for several emotion domains. Despite the fact that brain cytogenesis in rodents is well accepted, the functional importance of adult neurogenesis in mammals has been a matter of much debate. Just recently, discussion around this fundamental subject of neurosciences was stirred up. The dentate hilus is one of the most complex and cellular diverse sub-regions of the hippocampal formation with a central role in key cognitive hippocampal functions. Few descriptions exist of cytogenesis in the adult hilus. Moreover, the field lacks a morphological and functional characterization of hilar newborn cells. Hence this work provides an unprecedented neuroanatomical description of hilar cytogenesis complemented with insights on its extrinsic modulation, in the adult rat brain. Results show that newborn hilar cells acquire neuroblasts’ cell markers, although they present more incipient cytomorphological traits, when compared to their subgranular counterparts. Contrarily to SGZ neurogenesis, newborn hilar neurons do not express the final maturation marker, NeuN. A significantly small fraction of new hilar cells within the hilus reflect the astrogliogenic process, described to be ubiquitous in the adult brain. Even though the number of newborn cells in the hilus is lower than in the SGZ, that region emerges as an important niche of neural plasticity. Indeed, stress exposure, physical activity and treatment with psychotropic drugs differentially modulate hilar cytogenesis. Work on this thesis improves current knowledge on structural plasticity of the adult mammalian brain, and revisits pre-established notions on the regional distribution and functional importance of post-natal neuro- and gliogenic niches.

A capacidade contínua de gerar novos neurónios e células gliais, processo denominado citogénese cerebral, é restrita a determinados locais do cérebro adulto. Tradicionalmente, este fenómeno ocorre em dois locci cerebrais: na zona subgranular (ZSG) do girus dentado (GD) do hipocampo e na zona subependimal. O GD tem sido classicamente implicado em importantes funções cognitivas como a aprendizagem e memóriae também participam em domínios emocionais. Apesar da citogénese cerebral adulta ser consensualmente aceite em roedores, a importância funcional da neurogénese adulta tem sido consideravelmente debatida. Mais recentemente, a discussão em torno deste tema reemergiu, em particular no cérebro humano. Em íntima relação com o GD, a região hilar é uma das estruturas pertencentes à formação hipocampal mais complexas e celularmente diversificada, também esta com um papel importante para funções cognitivas de controlo hipocampal. Observações prévias, sugerem que também esta região hipocampal possa ser populada por células recém geradas no cérebro adulto. A informação sobre fenómenos citogénicos hilares no cérebro adulto mamífero é escassa, não existindo caracterização morfológica ou funcional das novas células no hilus. Assim, este trabalho engloba a primeira descrição neuroanatómica da citogénese hilar, complementada com o estudo da sua modulação por fatores extrínsecos em ratos adultos. Os resultados demonstram que as novas células hilares adquirirem marcadores de neuroblastos, pese embora o facto de exibirem características citomorfológicas mais incipientes, quando comparadas com neuroblastos subgranulares. Ao contrário do que acontece na neurogénese da ZSG, os novos neurónios não expressam o marcador de maturação terminal NeuN. Uma fracção diminuta das novas células hilares, diz respeito a fenómenos astrogliogénicos, ubíquos no cérebro adulto. Apesar do número de novas células residentes no hilus ser significativamente inferior àquele da ZSG, esta região parece ser um importante nicho de plasticidade neural. A exposição a fatores de stress, atividade física e tratamento com fármacos psicotrópicos, modulam a citogénese hilar diferencialmente. O trabalho desenvolvido nesta tese aumenta o conhecimento atual sobre a plasticidade estrutural do cérebro mamífero adulto, revisitando noções pré-estabelecidas sobre a distribuição regional e importância funcional dos nichos neuro- e gliogénicos pós-natais.