Síntese de pirrolidinas e gama-lactonas polihidroxiladas, obtidas a partir da Deritrose com potencial atividade enzimática em glicosidases

Abstract

Neste trabalho, foram sintetizadas pirrolidinas polihidroxiladas N-substituídas utilizando como ponto de partida dois sintões: um aldeído proveniente da D-glucose; e uma δ-lactona α,β-insaturada, derivada do aldeído anterior. Os dois sintões utilizados foram obtidos seguindo metodologias reportadas na literatura. O presente trabalho está dividido em duas partes. Na primeira parte do trabalho é obtida uma imina por reação do aldeído proveniente da D-glucose, com a benzilamina em meio anidro, e é estudada a sua reatividade e seletividade em reações de adição nucleofílica para uma grande variedade de nucleófilos e condições reacionais. O uso de BF3.OEt2 permitiu um melhoramento da seletividade, que em alguns casos levou à obtenção de um só isómero com configuração R no novo estereocentro. O composto contendo o produto de adição que incorpora o grupo CN (isómero R) foi tratado com ácido bromídrico levando à formação de um composto cuja estrutura não foi completamente elucidada. O aduto que incorpora o grupo acetato de metilo foi tratado com diferentes ácidos levando sempre à formação de uma mistura de pirrolidinas, que após adição de hidróxido de potássio deu origem à (3S,4R)-3,4-dihidroxi-N-substituída- L-homoprolina pura. Na segunda parte do trabalho foi utilizada a δ-lactona α,β-insaturada proveniente da D-glucose. Foram obtidos β-aminoamidas por reação com diferentes aminas e uma δ-lactona por reação com hidroxilamina. O composto com anel de δ-lactona é reduzido sendo obtido o β-aminoácido, que tal como as β-aminoamidas geram amino- γ-lactonas na presença de ácido clorídrico. Estas lactonas sofrem bromação no álcool primário levando à formação das amino-γ-lactonas bromadas, que por reação com trietilamina e metanol geram pirrolidinas com a função de éster. A estas pirrolidinas é adicionado ácido trifluoroacético sendo assim possível a formação das respetivas (3S,4R)- 3,4-dihidroxi-N-substituída-D-homoprolinas com excelentes rendimentos.

In this work, N-substituted polyhydroxylated pyrrolidines were synthesized using two synthons as starting point: an aldehyde obtained from D-glucose; and an α,β- unsaturated δ-lactone derived from the same aldehyde. The syntheses of both compounds followed methodologies reported in the literature. This paper is divided into two parts. In the first part of the work an imine is obtained by reacting the aldehyde obtained from D-glucose with the benzylamine in anhydrous medium, and its reactivity/ selectivity studied for nucleophilic additions with a wide range of nucleophiles and reaction conditions. The use of BF3.OEt2 allowed a facial selectivity improvement. In most cases single isomers, with R configuration in the new stereocenter are formed. The CN adduct product (R-isomer) was treated with hydrobromic acid leading to the formation of a compound whose structure was not fully elucidated. The adduct incorporating the methyl acetate group was treated with different acids always leading to the formation of a mixture of pyrrolidines, which after addition of potassium hydroxide gave pure (3S,4R)-3,4-dihydroxy-N-substituted-L-homoproline. In the second part of the work, the starting point is an α,β-unsaturated δ-lactone obtained from D-glucose. Different amines were reacted with the δ-lactone giving α-aminoamides. In the case of hidroxylamine the lactone ring was preserved giving functionalized δ- lactone. Under Pd/C the N-O bond was cleaved giving the amino group. Either the amino δ-lactone and the α-aminoamides gave amino-γ-lactones, in the presence of hydrochloric acid. Bromination of the primary alcohol followed by reaction with triethylamine and methanol generate (3S,4R)-3,4-dihydroxy-N-substituted-D-homoprolines methyl ester. Under trifluoroacetic acid hydrolysis (3S,4R)-3,4-dihydroxy-N-substituted-Dhomoprolines were formed in excelente overall yields.