Insights from Caenorhabditis elegans models into neurogenetic disorders of the motor system: from fundamental to translational research

Abstract

As doenças neurogenéticas são patologias hereditárias com sintomatologia predominantemente neurológica para as quais existem poucas terapias eficazes disponíveis. Carece-se assim de investigação biomédica, na sua vertente fundamental, já que existe informação insuficiente sobre mecanismos fisiopatológicos de doença, assim como na sua vertente de translação, dado o escasso número de tratamentos que têm sido testados em ensaios clínicos. Para isto, é essencial usufruir na totalidade do potencial dos modelos animais para dissecar alterações patológicas e descobrir novos tratamentos. Neste trabalho foram utilizados modelos animais de Caenorhabditis elegans para estudar doenças neurogenéticas do sistema motor. Os modelos animais de nematodes são muito úteis para o estudo de doenças neurodegenerativas, tendo sido aqui utilizados para o estudo da atrofia muscular espinhal (AMS) e da doença de Machado-Joseph (DMJ), também conhecida como ataxia espinocerebelosa tipo 3. Numa perspetiva fundamental, começámos por estudar a relevância do gene egli-1 no sistema nervoso, no contexto da AMS. Esta doença é causada por mutações no gene SMN1, que codifica a proteína SMN, essencial para o processamento de mRNA de vários genes, sendo o ortólogo de egli-1 em Drosophila um dos genes mais afetados pela depleção da proteína SMN. Os nossos dados permitiram-nos concluir que o gene egli-1 é necessário para a função do circuito neuronal responsável pela integração sensoriomotora do estado alimentar dos nematodes, especificamente na ausência de alimento, com as respostas comportamentais apropriadas. Numa perspetiva de translação e focando-nos noutra doença, testámos recetores nucleares de hormonas (RNH) como alvos terapêuticos num modelo de nematode da DMJ, na esperança de obter novas terapias. Num estudo preliminar, observámos que a ativação do recetor de estrogénios é altamente benéfica neste modelo, e que aumenta a expressão de genes envolvidos na resposta antioxidante. No mesmo modelo testámos outros agonistas de RNHs, e identificámos o TUDCA como um ácido biliar que melhora inesperadamente a disfunção do recetor de glucocorticoides por nós identificada num modelo de ratinho de DMJ, assim como em pacientes. Em suma, explorámos o potencial de modelos de C. elegans para o estudo de doenças neurogenéticas, do ponto de vista mecanístico e terapêutico, com resultados que esperamos venham a ter impacto na comunidade científica e nos pacientes.

Neurogenetic diseases comprise hereditary disorders with predominantly neurological symptoms, and are one of the subgroups of diseases for which effective treatments are least available. Biomedical research is currently lacking in its fundamental aspect, with insufficient information being available regarding the pathophysiological mechanisms of disease, but also in the translational aspect, as very few treatments reach clinical trials and patients. For this, it is essential to take full advantage of the potential of animal models in order to dissect pathological changes underlying these disorders and uncover effective therapies to counteract them. In this work, the Caenorhabditis elegans model organism was used to study neurogenetic diseases of the motor system, from both the fundamental and translational perspectives. Since nematode models are now very useful for the study of neurodegenerative diseases, here we used them to study two disorders: spinal muscular atrophy (SMA) and spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3), also known as Machado-Joseph disease. In a fundamental perspective, we started by studying the function of the egli-1 gene in the nervous system, of relevance for SMA. This disease is caused by mutations in the SMN1 gene, encoding for the SMN protein, essential for mRNA processing of several genes. The fly orthologue of egli-1 is one of the most affected genes upon SMN depletion in Drosophila models of SMA. Our work led us to conclude that egli-1 is required for the function of the neuronal circuit underlying the sensorimotor integration of the feeding status in nematodes, specifically when food is absent, with the appropriate behavioral responses. In the translational perspective, we targeted nuclear hormone receptors (NHRs) in a nematode model of SCA3 in the hope of discovering new promising therapies for this disease. In a preliminary study, we observed that activation of the estrogen receptor is highly beneficial in this model, and that it leads to an increase in gene expression of antioxidant defenses. Then, we carried out a screening of several NHRs in the same model, and uncovered TUDCA as a very efficient bile acid, unexpectedly targeting glucocorticoid receptor (GR) dysfunction, identified by us in a SCA3 mouse model and patients. In summary, we have explored the potential of C. elegans models for the study of neurogenetic disease of the motor system in depth, from the mechanistic and therapeutic perspectives, and expect the results from this work will impact the scientific community and patients.