Evaluation of the systemic pro-inflammatory response associated with diabetic retinopathy as a limiting factor on the efficacy of current intravitreal treatments for diabetic macular edema

Abstract

A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do Diabetes Mellitus (DM) capaz de causar perda visual significativa devido a duas complicações: edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética proliferativa. O aparecimento dos agentes neutralizantes do fator de crescimento do endotelial vascular (VEGF), permitiu obter resultados clínicos sem precedentes no tratamento do EMD. No entanto, várias análises posthoc de estudos randomizados revelaram que uma percentagem significativa de doentes evoluirá para EMD persistente, mesmo após anos de tratamento anti-VEGF; acresce que cerca de um terço não atingirão melhoria significativa na acuidade visual. Existe claramente uma grande variabilidade na resposta ao tratamento com anti- VEGF, o que indica que existem múltiplos fatores relevantes na patogénese do EMD. Efetivamente, tem sido destacado o possível contributo do componente pró-inflamatório subclínico, subjacente à DM. Por conseguinte, o objetivo deste projeto, foi estudar o papel de fatores metabólicos e próinflamatórios sistémicos como possíveis moduladores da resposta ao tratamento com anti-VEGF. Os resultados revelaram associações significativas entre níveis séricos aumentados de proteína Creactiva ultra-sensível (PCRus), ICAM-1 e MCP-1, e a ocorrência de EMD persistente, com resposta anatómica limitada a anti-VEGF. Curiosamente, o grupo com resposta anatómica mais limitada apresentou VEGF-A sérico significativamente mais baixo, sugerindo, que a disfunção da barreira hemato-retiniana não foi primariamente mediada pelo aumento de VEGF-A. Os resultados obtidos sugerem a existência de dois fenótipos de EMD: uma forma vasogénica mediada pelo aumento do nível de VEGF-A, e exibindo resposta precoce e robusta aos fármacos anti-VEGF; e um segundo fenótipo caracterizado por EMD persistente, associado a níveis aumentados de biomarcadores próinflamatórios e VEGF-A mais baixo. Mais relevante ainda, os resultados sugerem que os tratamentos intravítreos atuais não abordam especificamente a patogénese deste último fenótipo. Em conclusão, verificamos que o estado pró-inflamatório sistémico pode modular a ocorrência de EMD persistente com resposta clínica limitada ao tratamento com anti-VEGF. Será por isso necessário, continuar a investigação e desenvolvimento de agentes terapêuticos direcionados a esta forma essencialmente não-vasogénica de EMD.

Diabetic Retinopathy (DR) is a microvascular complication of Diabetes Mellitus (DM) capable of causing significant visual impairment due to two major complications: diabetic macular edema (DME) and proliferative diabetic retinopathy. The clinical introduction of vascular endothelial growth factor (VEGF) neutralizing agents, allowed unprecedented visual outcomes for patients with DME. However, several posthoc analyses of major clinical trials revealed that a significant percentage of patients will have persistent DME years after initiating anti-VEGF treatment, and about one third of cases will not achieve a significant improvement in visual acuity. There is clearly a variable response spectrum to anti-VEGF treatment, suggesting that there are multiple factors involved in the pathogenesis of DME. Recently, an important role has been attributed to a subclinical pro-inflammatory state associated with DM. Therefore, the major objective of this PhD project was to study the role of several systemic metabolic and pro-inflammatory factors, as possible modulators of clinical response to anti-VEGF treatment for DME. Our results revealed a significant association between increased serum markers of inflammation such as high-sensitivity C-reative protein (hsCRP), ICAM-1 and MCP-1 and the occurrence of persistent DME with limited anatomic response to anti-VEGF. Interestingly, the poorly responding group had significantly lower serum VEGF-A, suggesting that the disruption of the blood-retinal barrier was not primarily mediated by increased VEGF-A. Overall, the results suggest the existence of two main phenotypes of DME: a vasogenic form mediated by increased VEGF-A levels, exhibiting an early and robust response to anti-VEGF treatment; and a second phenotype, characterized by persistent DME associated with increased circulating pro-inflammatory biomarkers and lower levels of VEGF-A. More importantly, our findings emphasize that current intravitreal treatment strategies are not specifically addressing the pathogenesis of such phenotype. In conclusion our results are clinically relevant as they provide consistent evidence that the systemic pro-inflammatory status may modulate chronic, persisting DME with limited clinical response to anti-VEGF treatment. Continued research is necessary in order to develop improved treatment agents targeting this persistent non-vasogenic form of DME.