A reação de salicilaldeído com compostos de metileno ativado: caraterização de produtos e estudos de reatividade

Abstract

O trabalho realizado focou-se na síntese de uma família de 2-iminocromenos, usados como precursores de compostos tricíclicos fundidos. A síntese de 2-iminocromenos baseou-se numa abordagem simples, que envolveu a reação de salicilaldeídos com compostos de metileno ativado, num único passo. O uso malononitrilo, seguindo uma metodologia sintética análoga ao procedimento anteriormente otimizado para a reação com cianoacetato de etilo, não permitiu gerar o produto pretendido, formando-se misturas reacionais complexas. O uso do dímero de malononitrilo (2-amino-1,1,3-tricianopropeno) aliado à realização destas reações em banho de gelo permitiu obter os 2-(amino(2-imino-2H-cromeno-3-il)metileno) malononitrilos pretendidos, puros e com rendimentos elevados. Foram isoladas e caraterizadas 9 novas moléculas com esta estrutura-base. Estes produtos foram posteriormente usados para preparar estruturas tricíclicas, numa outra abordagem de síntese simples e que envolveu a ciclização intramolecular na presença de aminas secundárias ou malononitrilo. Este processo de ciclização foi acompanhado por ataque nucleofílico por parte da amina ou do composto de metileno ativado na posição 4 do 2-iminocromeno de partida. Isolaram-se 21 novas estruturas de 2,4-diamino-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo. Por fim, e na expectativa de síntese de uma estrutura tetracíclica, foi estudada a reatividade do 2,4-diamino-9-metil-5-(4-metilpiperaz-1-il)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-3-carbonitrilo face à dimetilformamida dietil acetal (DMFDEA). Obteve-se o produto formilado com seletividade para uma das funções amina, mas com baixos rendimentos. A possibilidade de síntese deste composto deixa em aberto o trabalho futuro de otimização das condições de reação que permitam a síntese do composto tetracíclico por adição de aminas primárias. Todos os produtos obtidos neste trabalho foram caracterizados por espetroscopia de infravermelho e por RMN de protão e carbono, incluindo o recurso a técnicas bidimensionais (HMBC e HMQC). Alguns dos compostos preparados foram submetidos para testes de atividade anticancerígena em linhas celulares do cancro da mama em colaboração com a Escola de Medicina da UMinho e foi possível identificar estruturas particularmente promissoras para as quais prosseguem os estudos de atividade biológica.

The work focused on the synthesis of a family of 2-iminocromenes, used as precursors of fused tricyclic compounds. The synthesis of 2-iminocromenes was based on a simple approach, which involved the reaction of salicylaldehydes with activated methylene compounds, in a single step. The use of malononitrile, following a synthetic methodology analogous to the procedure previously optimized for the reaction with ethyl cyanoacetate, did not allow the formation of the desired product, leading to complex reaction mixtures. The use of the malononitrile dimer (2-amino-1,1,3-tricianopropene) associated with the use of an ice bath, generated 2-(amino (2-imino-2H-chromen-3-yl) methylene)malononitrile, pure and in high yields. Nine new molecules with this base structure were isolated and characterized. These products were subsequently used to prepare tricyclic structures, by another simple synthetic approach which involved intramolecular cyclization in the presence of secondary amines or malononitrile. This cyclization process was accompanied by nucleophilic attack by the amine or the active methylene compound to the 4-position of the 2-iminocromene. Twenty one new structures of 2,4-diamino-5H-chromene[2,3-b] pyridine-3-carbonitrile were isolated and characterized. Finally, studies on the reaction of 2,4-diamino-9-methyl-5-(4-methylpiperaz-1-yl)-5H-chromeno[2,3-b]pyridine-3-carbonitrile with dimethylformamide diethyl acetal (DMFDEA) were initiated, aiming at the synthesis of a tetracyclic structure. The formylated product was obtained selectively on one of the amine functions, but in low yield. The possibility to prepare this compound opens up future work in the optimization of the reaction conditions that will allow the synthesis of the tetracyclic compound after addition of primary amines. All the products were characterized by infrared spectroscopy and proton and carbon NMR, including the use of bidimensional techniques (HMBC and HMQC). Some of the compounds prepared were tested for their anticancer activity in breast cancer cell lines in collaboration with UMinho Medical School and it was possible to identify particularly promising structures and proceed with the biological activity studies.