Vaginal tenofovir disoproxil fumarate - emtricitabine-loaded nanoparticles in films as alternative to oral PrEP

Abstract

The human immunodeficiency virus (HIV) infects millions of people every year. Among those, women account for half of these numbers and heterosexual transmission is the predominant mean of infection. Unfortunately, no cure is available, thus making prevention a cornerstone in the battle against HIV. Oral pre-exposure prophylaxis (PrEP) with daily Truvada® (tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine) has been recently approved in various countries but its efficacy in women is less than optimal, namely due to biological and adherence issues. Thus, alternatives to this preventive modality could be helpful. Topical delivery of the active drugs in Truvada® could be an option but proper selection of delivery platform is required. In this work, nanoparticles-in-film systems are proposed as suitable platforms for the combined vaginal delivery of tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine. Two different approaches were used initially considered for the production of drug-loaded nanoparticles, namely a double emulsion/solvent evaporation method for the production of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)-based particles and a spray-drying method for the production of Eudragit® L100- based nanoparticles. Although particles featuring acceptable colloidal properties were obtained, only Eudragit®-based particles (around 687 nm) allowed obtaining suitable association levels of both drugs (2.5% and 5.4% for emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, respectively). Films based on poly(vinyl alcohol) and pectin were developed and characterized regarding organoleptic, physical-chemical and mechanical properties and considered for particle incorporation. Nanoparticles were physically dispersed in between two sheets of preformed film and the system consolidated by using a hydraulic press. The resulting film presented characteristics considered acceptable for vaginal use and, in particular, featured prolonged drug release for at least 48 h. These results suggest that nanoparticles-in-film may be helpful in achieving a coitus-independent microbicide product that could provide extended protection from HIV transmission. Also, films presented low in vitro cytotoxicity. Overall, proposed nanoparticles-in-film system appears to be suitable for the vaginal delivery of TDF and FTC and may be useful as an alternative to oral PrEP with Truvada® in preventing HIV vaginal transmission.

O vírus da imunodeficiência humana (VIH) infecta milhares de pessoas todos os anos, sendo que as mulheres, habitualmente infetadas pela via de transmissão heterossexual, constituem metade dessa população. Infelizmente não existe uma cura e, como tal, a prevenção tem sido um elemento crucial na erradicação do VIH. A profilaxia de pré-exposição (PrEP) oral, comercializada como Truvada®, foi recentemente aprovada em vários países, mas a sua eficácia nas mulheres tem sido pouco satisfatória. Isto deve-se não só a fatores biológicos, mas também a problemas relacionados com a adesão a este método de prevenção. Deste modo, é relevante o desenvolvimento de alternativas profiláticas. A administração tópica dos fármacos anti retrovíricos usados no Truvada® pode ser uma opção, mas para tal é necessário que a plataforma de entrega seja adequada. Neste trabalho, o sistema de nanopartículas-em-filme é proposto como uma plataforma apropriada para a entrega simultânea de tenofovir disoproxil fumarato e emtricitabina. Para a produção das nanopartículas com fármaco foram considerados dois métodos, nomeadamente, dupla emulsão/evaporação do solvente para a produção de nanopartículas de poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e spray-drying para a produção de partículas de Eudragit® L100. Embora ambas apresentassem propriedades coloidais consideradas adequadas, apenas as partículas de Eudragit® L100 (aproximadamente 687 nm) foram capazes de associar, com sucesso, ambos os fármacos (2.5% e 5.4% para a emtricitabina e para o tenofovir disoproxil fumarato, respetivamente). Filmes constituídos por álcool polivinílico e pectina foram produzidos e caracterizados em termos de propriedades organoléticas, físico-químicas e mecânicas. Posteriormente, as partículas foram incorporadas nestes filmes, através da sua dispersão manual e recorrendo a uma prensa para unir os dois filmes. O filme resultante apresentava propriedades consideradas adequadas para uso vaginal, em particular, uma libertação de fármaco durante pelo menos 48 h. Estes resultados sugerem que o sistema nanopartículas-em-filme pode ser útil para um microbicida de administração independente do coito e cuja proteção contra o HIV é prolongada. Para além disto, os filmes apresentaram ainda baixa toxicidade in vitro. De um modo geral, o sistema nanopartículas-emfilme aqui proposto parece adequado para a entrega vaginal de TDF e FTC, sendo um potencial alternativa ao uso do PrEP oral, Truvada®, na prevenção da transmissão vaginal do HIV.