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https://hdl.handle.net/1822/45833
Título: | Perfil ADMET de parâmetros farmacocinéticos para apoio à síntese de novos fármacos |
Outro(s) título(s): | ADMET profiling of pharmacokinetic parameters to support drug discovery |
Autor(es): | Fernandes, Eduarda Barbosa |
Orientador(es): | Lúcio, M. Nieder, Jana Berit |
Data: | 3-Mai-2017 |
Resumo(s): | O desenvolvimento de fármacos é um processo altamente complexo e dispendioso, como
tal é crucial que os compostos pouco promissores sejam descartados precocemente na
fase de descoberta antes de progredirem para fases mais dispendiosas. Este cenário obriga
os investigadores a refinar e acelerar os processos de descoberta/desenvolvimento de
fármacos e a procurar ferramentas que suportem as decisões relativas às modificações da
estrutura química do fármaco com vista a melhorar as suas propriedades e assim aumentar
a probabilidade de sucesso no processo de descoberta de fármacos. Assim, é importante
o desenvolvimento de métodos in vitro de triagem rápida para avaliar o perfil
farmacêutico, que consistem na medida de propriedades tais como permeabilidade,
lipofilicidade, ligação às proteínas plasmáticas, e alterações biofísicas das membranas que
por sua vez condicionam outras propriedades, tais como a biodisponibilidade de um
fármaco e o seu perfil farmacocinético. Neste trabalho, a caracterização do candidato a
fármaco baseou-se na medição de propriedades biofísicas fundamentais que permitem
determinar o seu perfil ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e
toxicidade). Para esse objetivo foram preparados modelos miméticos de membrana e
foram utilizadas técnicas de previsão teórica in silico associada a técnicas biofísicas para
previsão in vitro: espetroscopia derivativa; desativação de fluorescência de estado
estacionário e resolvida no tempo; desativação de fluorescência intrínseca da albumina
de soro humano; fluorescência síncrona; dispersão e eletroforese de luz dinâmica,
calorimetria diferencial de varrimento e difração de raios x de baixo e alto ângulo. A
aplicação destas técnicas permitiu caracterizar o Mitocin-3 pela sua boa permeabilidade
membranar, boa absorção intestinal, prevendo-se uma boa distribuição no alvo
terapêutico. No entanto, apresenta probabilidade de bioacumulação com distribuição em
alvos não terapêuticos e em condições de exposição prolongado poderá causar toxicidade
membranar. A reunião de todas estas ferramentas revelou-se muito importante na
caracterização do fármaco em estudo e pode constituir uma estratégia de avaliação futura
de outros fármacos. The developing of new drugs is a highly complex and expensive process, so it is crucial that less promising compounds are rejected early in the discovery phase before progressing to more expensive phases. This scenario requires researchers to refine and speed up the discovery process/development of drugs and seek tools to support decisions related to modifications of the drug chemical structure to improve their properties and thus increase the probability of success in the process of drug discovery. Thus, it is important to develop in vitro high throughput methods to evaluate the pharmaceutical profile, consisting in measuring properties such as permeability, lipophilicity, plasma protein binding, and biophysical changes of the membranes, which in turn affect other properties, such as the bioavailability of a drug and its pharmacokinetic profile. The characterization of the drug will be based on the measurement of fundamental biophysical properties, which determine their ADMET profile (absorption, distribution, excretion and toxicity). For this purpose, membrane mimetic models were prepared and the in silico theoretical prediction techniques were associated with biophysical techniques for in vitro prediction: derivative spectroscopy; Quenching of steady-state and time-resolved fluorescence; Quenching of intrinsic fluorescence of human serum albumin; Synchronous fluorescence; Dynamic and electrophoretic light scattering, differential scanning calorimetry and small and wide angle x-ray diffraction. The application of these techniques allowed the characterization of Mitocin-3 due to its good membrane permeability and intestinal absorption, and a good distribution in the therapeutic target is predicted. However, it presents a probability of bioaccumulation with distribution in nontherapeutic targets and under conditions of prolonged exposure may cause membrane toxicity, These techniques proved to be very important in the characterization of the drug studied and may constitute a toolbox of strategies for the future evaluation of other drugs. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Biofísica e Bionanossistemas |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/45833 |
Acesso: | Acesso restrito UMinho |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado CDF - FAMO - Dissertações de Mestrado/Master Thesis |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
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