Determinants of impulsive behavior in the Variable delay-to-signal test

Abstract

Impulsivity is a multifactorial construct which is manifested in actions and choices that are prematurely expressed or poorly conceived and that often result in undesirable outcomes. Impulsivity is part of the behavioral repertoire of healthy individuals but abnormal manifestations can occur in neuropsychiatric disorders as addiction and attention deficit and hyperactivity disorder. At the level of preclinical research several behavioral paradigms have been developed to assess various dimensions of impulsive behavior, including the 5-choice serial reaction time task and the delay-discounting, for impulsive actions and choices, respectively. Recently a new paradigm, the variable delay-to-signal (VDS), was developed and validated by the group. It provides a fast assessment of both impulsive actions and choices, which makes it appealing for the characterization of large samples of individuals. This thesis intended to take advantage of the VDS characteristics to perform a large scale and integrated analyzes of impulsivity manifestations in rats. Information relative to VDS performance of 188 male and female rats with different ages was collected and analyzed. It was observed that both action and choice impulsivity decreased with aging. Curiously, choice impulsivity peaked in young adults and not in adolescent animals, as frequently reported. Sex–related differences were greatly dependent on the age group and form of impulsive behavior. In general, young adult males presented increased impulsive choices and females increased impulsive actions. In adulthood, females presented more impulsiveness in both actions and choices but these differences disappear in old adult animals. Interesting, the estrous cycle seems to play an important role in females’ impulsivity as impulsive choices increase in the proestrous phase. In the second part of this thesis the role of accumbal dopaminergic neurons in impulsivity was studied. In a pilot study, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) was injected in the left (6-OHDA-L) and right (6 – OHDA-R) accumbens (core division), to selectively deplete dopaminergic neurons. Six weeks later, the VDS was performed followed by other behavioral paradigms for motor and mood-related behaviors to evaluate possible additional effects of the lesions. It was observed that 6-OHDA-L, but not 6-OHDA-R animals, presented higher impulsive choices and a significantly superior amount of exploration time in the central area of the open field, possibly associated with poorer risk assessment. No other behavioral differences were observed. In conclusion, the selected approach involving a large and heterogeneous sample of rats proved to be very effective unveiling complex interplays between age and sex in the manifestation of both action and choice impulsivity. Such outcome was critically associated with the versatility of the VDS paradigm. Previously published information in other behavioral paradigms regarding heightened impulsivity in young animals was confirmed and refined and sex-specific variations in impulsive behavior across rats’ lifespan were demonstrated. Additionally, the pilot study that followed provided an interesting proof-of-concept regarding accumbal dopaminergic role in impulsivity and further established the VDS as a tool to study the neurobiology of impulsive behavior.

A impulsividade é um conceito multifactorial que se manifesta em acções e escolhas que são expressas prematuramente ou concebidas de forma imprudente e que frequentemente levam a resultados indesejáveis. A impulsividade faz parte do comportamento de indivíduos saudáveis mas pode expressar-se anomalamente em distúrbios neuropsiquiátricos como vício e perturbação de hiperactividade e défice de atenção. Ao nível da investigação pré-clínica vários paradigmas comportamentais têm sido desenvolvidos para medir as várias dimensões do comportamento impulsivo, incluindo o “5-choice serial reaction time task” e o “delay-discounting” para acções e escolhas impulsivas, respectivamente. Recentemente, um novo paradigma foi desenvolvido e validado pelo grupo, o “variable delay-to-signal” (VDS). Este paradigma permite a medição, de forma rápida, de acções e escolhas impulsivas, o que o torna ideal para caracterizar grandes amostras de indivíduos. Esta tese teve como objectivo beneficiar das características do VDS para realizar uma análise integrada e a larga escala dos comportamentos impulsivos em ratos. Dados relativos à performance no VDS de 188 ratos (machos e fêmeas) de diferentes idades foram recolhidos e analisados. Foi observado que quer as acções quer as escolhas impulsivas diminuem com a idade. Curiosamente, a impulsividade de escolha foi mais amplificada em ratos jovens adultos e não em adolescentes, como é frequentemente reportado. Diferenças associadas ao sexo são dependentes da idade e do tipo de comportamento impulsivo. Em geral, jovens adultos machos apresentam maior impulsividade de escolha e as fêmeas maior impulsividade de acção. Na idade adulta, as fêmeas apresentam maior impulsividade de escolha e acção, mas em animais velhos adultos estas diferenças não se verificam. Nas fêmeas, o ciclo estral parece representar um papel importante nas escolhas impulsivas, visto que estas estão aumentadas na fase proestrus do ciclo. Na segunda parte da tese, a função dos neurónios dopaminérgicos do Núcleo accumbens (Nac) em impulsividade foram estudados. Num estudo piloto injectou-se 6-hydroxidopamina (6-OHDA) no lado direito (6-OHDA-D) ou esquerdo (6-OHDA-E) do Nac (divisão core), de forma a destruir selectivamente os neurónios dopaminérgicos. Seis semanas após a lesão realizou-se o VDS para medir impulsividade. Outros paradigmas comportamentais associados ao humor e comportamento motor foram realizados, de forma a avaliar possíveis efeitos adicionais da lesão. Os animais 6-OHDA-E, contrário aos 6-OHDA-R, apresentaram um aumento das escolhas impulsivas e maior tempo de exploração da área central do “open-field”, possivelmente associado a uma avaliação de risco deficiente. Nas outras medidas comportamentais não foram verificadas diferenças. Em conclusão, a abordagem seleccionada foi eficiente a demonstrar interacções complexas entre os efeitos da idade e do sexo na manifestação de comportamentos impulsivos. Os nossos resultados permitem confirmar e melhorar os resultados já demonstrados por outros estudos sobre o aumento da impulsividade em jovens adultose demonstram variações específicas associadas ao sexo em comportamentos impulsivos ao longo do envelhecimento. Adicionalmente, o estudo piloto realizado originou evidências muito fortes sobre o papel da dopamina do Nac na impulsividade e foi possível estabelecer o VDS como uma ferramenta para o estudo da neurobiologia do comportamento impulsivo.