Psychological, neurobiological and behavioral mechanisms of the fear response

Abstract

Fear is an emotion that originates from the defensive survival system. Maladaptive fear responses are thought to be (at least partially) responsible for the development of anxiety disorders (e.g., panic, phobias). Clinicians and researchers have been using fear extinction-based procedures to eliminate these maladaptive fear responses. These techniques have been relatively successful, but frequently lead only to incomplete or temporary elimination of the target fear response. Herein, I will explore the components of the fear response that seem to be resilient to extinction techniques, and suggest strategies to enhance the success rate of current extinction-based procedures. In this dissertation, I present three experimental studies that address this question. In the first study (Chapter 2) I fill in an important gap in the study and measurement of a major proneness factor in the development of anxiety disorders – anxiety sensitivity. Specifically, in this study I translate and adapt the Anxiety Sensitivity Index – 3 (ASI-3; Taylor et al., 2007) to a European Portuguese speaking population – the ASI-3PT. Furthermore, I examine the factorial structure of ASI- 3PT, its psychometric properties, and its invariance to gender and method of completion (paper and pencil vs. computer-based). Finally, I suggest a preliminary cut-off score to be used in the Portuguese population in both clinical and experimental settings. In the second study (Chapter 3) I test how major changes in the context in which acquisition and extinction of the fear response happen modulate the neural circuitry that is engaged during fear extinction. The findings from this study suggest that a group of prefrontal structures mediate the information flow between the left amygdala and the left hippocampus and between the left hippocampus and the ventro medial pre-frontal cortex (vmPFC). This amygdala-frontal-hippocampusfrontal- vmPFC circuit allows for the integration of two sources of information: discrete threatening cues and complex context cues. Finally, in the third study (Chapter 4) I test whether extinction of the most resilient components of the fear response – avoidance tendencies – can be achieved with extinction-based procedures. Here, I used a single session of transcranial direct current stimulation (tDCS) to inhibit the right dorsolateral prefrontal cortex before classical extinction training. The data I obtained shows that the use of tDCS in tandem with extinction-based procedures leads to a more permanent and efficient elimination of the fear response. I suggest that tDCS can be a potential complementary strategy to exceed the limitations of the exposure-based techniques in extinguishing fear. Together, these three studies show the importance of distinctive hidden aspects of the fear response and their role during fear extinction. In particular, in these studies I show the extent to which cortico-subcortical loops depend on prefrontal structures to convey and integrate information when extinguishing a feared response. Furthermore, I show how we can improve extinction-based techniques in extinguishing even the most resilient components of the fear response, by implementing a noninvasive brain stimulation technique to inhibit the regulatory role of the prefrontal cortex over the amygdala and boost subcortical plasticity. These findings may have a translational value by informing the development of innovative and more effective treatments for the anxiety disorders, reducing the potential of symptoms recovery.

O medo é uma emoção com origem no sistema de sobrevivência defensivo. Pensa-se que as respostas de medo desadaptativas estão na origem (ou participam em parte) do desenvolvimento de perturbações de ansiedade (ex. pânico, fobias). Clínicos e investigadores têm utilizado procedimentos baseados na extinção para eliminar estas respostas desadaptativas. No entanto, as técnicas de extinção, apesar de relativamente bem sucedidas, frequentemente dão origem à eliminação incompleta ou apenas temporária das resposta de medo alvo. Aqui, irei explorar as componentes da resposta de medo que parecem ser mais resilientes e procurarei sugerir estratégias que visam aumentar a taxa de sucesso dos procedimentos baseados na extinção que são atualmente utilizados. Nesta dissertação, apresentarei três estudos experimentais que procuram responder a esta questão. No primeiro estudo (Capítulo 2), procuro preencher uma importante lacuna na investigação e medição de um dos factores predisponentes para o desenvolvimento das perturbações de ansiedade – a sensibilidade à ansiedade. Mais especificamente, neste estudo apresento a ASI-3PT - a tradução e adaptação de uma escala de sensibilidade à ansiedade – a Anxiety Sensitivity Index-3 (ASI-3; Taylor et al., 2007) - para nativos de Português Europeu. Examino a estrutura factorial da ASI-3PT, as suas propriedades psicométricas e a sua invariância de género e de acordo com o método de preenchimento (suporte papel vs. suporte informático). Por fim, sugiro um ponto de corte preliminar que poderá ser utilizado na população Portuguesa, quer em contexto clínico quer em contexto experimental. No segundo estudo (Capítulo 3), testo de que forma a mudança efetiva de contexto entre a aquisição e a extinção da resposta de medo modula o circuito neuronal de medo que é recrutado durante a extinção. Os resultados deste estudo sugerem que um grupo de estruturas pré-frontais medeiam a passagem de informação entre a amígdala esquerda e o hipocampo esquerdo e entre o hipocampo esquerdo e o córtex ventro medial pré-frontal (vmPFC). Este circuito amígdala-frontalhipocampo- frontal-vmPFC permite a integração de dois tipos informação: pistas discretas que sinalizam o estímulo aversivo e pistas complexas sobre o contexto. Finalmente, no terceiro estudo (Capítulo 4) procuro verificar se a extinção da componente mais resiliente da resposta de medo – a tendência de evitamento – pode ser alcançada via procedimentos baseados na extinção. Nesta experiência, utilizo uma sessão única de estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) para inibir o córtex pré-frontal dorso lateral direito, antes de um treino de extinção clássico. Os dados obtidos mostram que a sessão de ETCC, em conjunto com um procedimento de extinção, resulta numa mais eficaz e permanente eliminação da resposta de medo. Consequentemente, sugiro que a ETCC possa ser uma estratégia complementar à extinção, permitindo mesmo ultrapassar as suas limitações. Juntos, nos três estudos demonstro a importância de aspectos distintos da resposta de medo que habitualmente se encontram encobertos, e demonstro qual o seu papel durante o procedimento de extinção. Em particular, em que medida o circuito cortical-subcortical depende de estruturas préfrontais para veicular e integrar a informação. Adicionalmente, a partir da implementação de uma sessão de ETCC, proponho a inibição do papel regulador do córtex pré-frontal sobre a amígdala, aumentando a plasticidade neuronal subcortical, para potenciar as técnicas de extinção na eliminação dos componentes mais resilientes da resposta de medo. O valor translacional destes resultados é evidente, dada a possibilidade de informarem o desenvolvimento de tratamentos inovadores para as perturbações de ansiedade, que sejam mais efetivos e que resultem na redução do potencial de recuperação dos sintomas.