Comorbidity between experimental osteoarthritis and mood disorders in the rat : investigating the role of supraspinal galanin

Abstract

Arthritis and depression are pathologies highly prevalent in society with great impact not only on National Health Systems but also on the quality of life of patients. Several studies have shown that anxiety and depression are common comorbidities of chronic pain patients while anxious and/or depressed individuals also display altered perception of pain. This interplay has been suggested to result from the fact that these pathologies share common modulatory pathways. Indeed, acute changes in the neurochemistry of brain areas, such as the amygdala (AMY), have been shown to transiently alter both mood and nociception. In chronic inflammatory pain, galanin (GAL) and its receptors have been recently proposed as potential mediators of pain-depression comorbidity as the expression of this neuropeptide is greatly increased not only in areas mediating emotions (AMY), but also in areas mediating nociception, such as the dorsomedial nucleus of the hypothalamus (DMH). Additionally, some studies using animal models of depression, have also demonstrated that the differential availability/activation of galanin receptors could induce a depressive profile in these animals. In the present work, we propose to (i) evaluate how GAL in the DMH influences anxiety- and/or depressive-like behaviour; (ii) study the role of the rostral ventromedial medulla (RVM) as a mediator of GAL effects and (iii) investigate which supraspinal areas might be involved in relaying GAL effects through the quantification of c-Fos expression. Wistar Han adult male rats were divided into two experimental groups: animals with experimental osteoarthritis (ARTH) and control animals (SHAM). In a first set of animals, emotional and nociceptive behaviours were assessed after GAL administration in the DMH. In a second set, c-Fos expression in caudal brain areas that mediate nociception was also quantified after GAL in the DMH and peripheral noxious stimulation of the right knee joint. Our results showed ARTH animals display a depressive phenotype concomitant with alterations in serotoninergic tone, a pathway mediated by GAL. Descending facilitation from the DMH after GAL microinjection appears to be mediated both by the RVM and the dorsal reticular nucleus (DRt).

A artrite e a depressão são patologias muito prevalentes na sociedade com um grande impacto não só sobre os Sistemas Nacionais de Saúde mas também sobre a qualidade de vida dos pacientes. Vários estudos demonstraram que a ansiedade e a depressão são comorbidades comuns em pacientes que sofrem de dor crónica, enquanto indivíduos ansiosos e/ou deprimidos também apresentam alterações na perceção da dor. Considera-se que esta interação entre alterações emocionais e dor crónica resulta da partilha de vias moduladoras comuns entre as duas patologias. De facto, já se demonstrou que alterações agudas na neuroquímica de áreas cerebrais, como a amígdala (AMY), alteram tanto o humor como a perceção dolorosa. Na dor inflamatória crónica, a galanina (GAL) e os seus receptores foram recentemente propostos como potenciais mediadores da comorbidade dor-depressão, uma vez que a expressão deste neuropeptídeo está aumentada não apenas em áreas que medeiam as emoções (AMY), mas também em áreas que medeiam a nociceção, como o núcleo dorsomedial do hipotálamo (DMH). Paralelamente, alguns estudos realizados em modelos animais de depressão, também demonstraram que diferenças na disponibilidade/activação dos recetores de galanina promoviam um fenótipo depressivo nestes animais. Neste trabalho, propusemo-nos a (i) avaliar o efeito da GAL no DMH sobre o comportamento emocional e nocicetivo; (ii) estudar o papel da medula rostral ventromedial (RVM) como mediadora do efeito facilitador da GAL, e (iii) estudar quais as áreas supraespinhais que potencialmente medeiam a ação da GAL através da quantificação da expressão de c-Fos. Os animais, ratos machos Wistar Han adultos, foram divididos em dois grupos experimentais: animais osteoartríticos (ARTH) e animais controlo (SHAM), nos quais se avaliou o comportamento emocional e nocicetivo após a administração de GAL no DMH. Num segundo grupo avaliou-se a expressão de c-Fos em áreas cerebrais caudais após a administração de GAL no DMH e a aplicação de estímulos nóxicos periféricos. Os nossos resultados mostraram que a osteoartrite promove um fenótipo depressivo nos animais associado a alterações nas vias serotoninérgicas, as quais se sabe serem mediadas pela GAL. Por fim, verificou-se que a facilitação descendente após a ativação do DMH pela GAL é mediada pelo RVM e pelo núcleo reticular dorsal (DRt).