Subregion-dependent specificities of the hippocampal formation to the acute application of Aβ oligomers

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder and the main cause of dementia worldwide. It is characterized by the presence of extracellular plaques of Amyloid-β (Aβ) and intracellular neurofibrillary tangles of Tau protein. Since the discovery of the mutations leading to the familial form of AD, and their relationship with the overproduction of Aβ, the amyloidogenic hypothesis has been the most accepted theory to explain the neurodegenerative process observed in the disease. Although AD has been intensively studied either by using transgenic animal models or by the application of the Aβ peptides in the hippocampus, in vivo and in vitro, the exact mechanisms leading to neurodegeneration still remain unclear. Probably due to methodological variations, but also because of different intrinsic properties of the different hippocampal subregions, several contradictions are reported in the literature regarding the susceptibility of the CA1 and the dentate gyrus (DG) to Aβ peptides. Indeed, in the presence of two different protocols (theta-burst stimulation and high frequency stimulation), we observed great differences in long term potentiation (LTP) induction between CA1 and the DG, with the DG only presenting LTP in the presence of high frequency stimulation using double stimulation and the GABAA antagonist picrotoxin. Unexpectedly, the application of different neurotoxic concentrations of Aβ (200 nM, 500 nM and 1 μM) in CA1 only resulted in increased paired pulse facilitation in the presence of 1 μM of Aβ. Conversely, in the DG, there were no differences in any of the three measures assessed (input-output relationship, paired pulse facilitation and LTP), in the presence of 200 nM of Aβ. These results showed that, despite the marked intrinsic differences between CA1 and the DG, these two subregions were not differently affected by the application of Aβ oligomers. Possible methodological variations are discussed that could explain the observed results.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem neurodegenerativa e a causa mais comum de demência em todo o mundo. Esta é caracterizada pela presença de placas extracelulares de proteína β-amiloide (βA) e de tranças neurofibrilares intracelulares de proteína Tau. Com a descoberta das mutações genéticas envolvidas na forma familiar da DA, a hipótese amiloidogénica tem sido a mais aceite para explicar o processo neurodegenerativo observado na doença. Apesar de intensivamente estudada, quer com recurso a modelos animais transgénicos quer com a aplicação de βA in vivo e in vitro, os mecanismos responsáveis pelo processo neurodegenerativo ainda não são claros. Provavelmente devido a variações metodológicas, mas também pelo facto de as diferentes sub-regiões da formação hipocampal apresentarem diferentes características, intrínsecas a cada uma delas, várias contradições estão descritas na literatura no que diz respeito à diferente susceptibilidade de CA1 e do giro denteado (GD) à aplicação de péptidos de βA. De facto, durante a utilização de dois protocolos (estimulação por surtos teta e estimulação de alta frequência), foram observadas diferenças consideráveis na indução de potenciação de longo termo (PLT) no CA1 e no GD, com o GD a apresentar PLT apenas na presença de um protocolo de estimulação de alta frequência quando aplicado com o dobro da estimulação, e com o antagonista de receptores GABAA, pricrotoxina. Inesperadamente, constatou-se que a aplicação de diferentes concentrações neurotóxicas de βA (200 nM, 500 nM e 1 μM) em CA1 só causou diferenças na facilitação por pulsos encadeados aquando da aplicação de 1 μM de βA. Por sua vez, no GD, não foram observadas quaisquer diferenças em nenhum dos três parâmetros avaliados (curva de calibração, facilitação por pulsos encadeados e PLT), na presença de 200 nM de βA. Em suma, estes resultados mostram que, apesar das marcadas diferenças intrínsecas entre CA1 e o GD, estas duas sub-regiões não mostraram ser afectadas de forma diferente quando expostas a oligomeros de βA. Possíveis variações metodológicas são discutidas que podem explicar os resultados observados.