Exploring the astrocytic neuroprotective functions in a chronic mild stredd model of depression

Abstract

Depression is a multidimensional psychiatric disorder that affects millions of people worldwide. In order to unveil the pathophysiology of this disorder, increasing significance is being given to the study of the abnormal neurotransmission in brain areas affected in depression. Particularly, glutamatergic excitotoxicity has been suggested as one of the possible process underlying the installation of the disease. Previous studies have suggested that glutamate release is increased in depressed subjects. Additionally, the β-lactamic antibiotic ceftriaxone (CEF) was described to increase glutamate uptake by the glutamate transporter GLT-1 (expressed mainly in astrocytes), preventing cellular damage. Taking these findings into account, the main goal of this work was to understand whether CEF-triggered enhancement of glutamate uptake might be used to prevent or reverse the deleterious effects of glutamatergic excitotoxicity in an animal model of depression, the unpredictable chronic mild stress (uCMS). For this, animals were subdivided in two different main sets - Prevention and Treatment. Different groups of animals were administered either with CEF and/or two antidepressants (ADs; fluoxetine and imipramine). CEF administration, at an early stage, prevented the installation of depressive-like behavior, yet it failed to reverse the installed depressive phenotype induced by uCMS exposure. CEF seems to reverse partially the cognitive deficits caused by uCMS exposure. Analysis of the collected brain tissue revealed that the prevention of the depressive-like behavior was correlated with an increased GLT-1 gene expression in the ventral hippocampus and with an increased expression of GLT-1 transporter in the dorsal dentate gyrus (DG) of the hippocampus. Morphological analyses disclosed neuronal atrophy of the DG granule neurons in the dorsal DG after uCMS exposure, which was prevented by CEF administration. These results suggest that CEF administration promotes GLT-1 transporter up-regulation, which may prevent excitotoxicity processes at glutamatergic synapses in the hippocampus, thus preventing the installation of the depressive-like behaviors triggered by uCMS. These observations elucidate the potential use of CEF, or similar drugs, in the prevention of depressive behavior, paving the way for the development of new therapeutic strategies.

A depressão é uma doença psiquiátrica que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Na tentativa de compreender os mecanismos fisiopatológicos da doença, a comunidade científica tem-se dedicado ao estudo de defeitos na neurotransmissão em áreas cerebrais afetadas na doença. Em particular, a excitotoxicidade glutamatérgica tem sido sugerida como um processo subjacente à instalação da doença. Estudos anteriores verificaram que a libertação de glutamato está aumentada em indivíduos deprimidos. Neste contexto, foi também descrito que o antibiótico β-lactâmico ceftriaxona (CEF) aumenta a captação de glutamato pelo transportador GLT-1 (expresso principalmente em astrócitos), prevenindo os danos celulares. Considerando estas observações, o objetivo deste trabalho foi compreender se o aumento da captação de glutamato desencadeado pela CEF poderá prevenir ou reverter os efeitos deletérios da excitotoxicidade glutamatérgica num modelo animal de depressão, de exposição crónica ao stress (uCMS). De acordo com o objectivo, os animais foram divididos em dois grupos principais – Prevenção e Tratamento. A diferentes subgrupos de animais foram administrados CEF e/ou dois antidepressivos (fluoxetina e imipramina). A administração de CEF preveniu o desenvolvimento do comportamento depressivo, no entanto foi ineficaz na reversão deste fenótipo já instalado após exposição crónica a stress. Adicionalmente, a CEF parece reverter parcialmente os défices de cognição induzidos pelo uCMS. Análises do tecido cerebral dos animais revelaram uma correlação entre a prevenção do comportamento depressivo e a expressão do gene GLT-1 no hipocampo ventral e do transportador GLT-1 no girus denteado (GD) dorsal. A avaliação da morfologia dos neurónios granulares do GD revelou que a CEF foi capaz de prevenir a atrofia dendrítica no GD dorsal provocada pela exposição ao stress. Estes resultados sugerem que a administração de CEF estimula a expressão de GLT-1, prevenindo os eventos excitotóxicos nas sinapses glutamatérgicas no hipocampo e o consequente desenvolvimento do comportamento depressivo causado pela exposição ao stress crónico. Estas observações indicam um potencial efeito da CEF ou de outros fármacos que promovam a expressão do GLT-1, na prevenção do desenvolvimento de comportamento depressivo, abrindo caminho para o desenvolvimento de novas possibilidades terapêuticas.