Estudos bioestatísticos em leucemias mielóides agudas e linfomas

Abstract

Ao longo dos últimos anos tem-se assistido a um grande crescimento da importância das Análises de Dados de Sobrevivência na aplicação em várias áreas, em particular na Medicina e especificamente na área da Oncologia. O Serviço de Onco-Hematologia do Instituto Português de Oncologia do Porto Francisco Gentil, local onde decorreu o estágio, é reconhecido internacionalmente pela atividade científica de alta credibilidade sendo membro ativo da European Organization of Research and Treatment of Cancer. O trabalho desenvolvido durante o estágio teve em conta dois objetivos principais: Utilização de métodos estatísticos de análise de dados de sobrevivência aplicados à área da oncologia, em particular em Leucemias; Construção de uma Base de Dados em ambiente Microsoft Access para realização de um ensaio clínico em Linfomas Não-Hodgkin Foliculares. Em primeiro lugar foram explorados os conceitos teóricos inerentes à vertente clinica das Leucemias, como Sintomas, Etiologia ou Tratamento bem como os conceitos teóricos afetos às Análises de Dados de Sobrevivência, como Censura, Truncatura, Função de sobrevivência, Função de risco, Estimação de Kaplan-Meier, Modelo de Riscos Proporcionais de Cox, entre outros. De seguida foi elaborado um estudo empírico tendo em conta as necessidades de estudo do Serviço de Onco-Hematologia preparando para o efeito um desenho de estudo retrospetivo assente em três tipos distintos de análises: Análises Exploratórias (e.g. Teste Mann-Whitney, Regressão Logística), Análises de Sobrevivência univariadas (Estimativas de Kaplan-Meier, Modelos Univariados de Cox) e Análises de Sobrevivência Multivariadas (Modelos Multivariados de Cox). A Base de Dados foi constituída por 313 doentes com Leucemia Mieloide Aguda (50,8% do sexo Masculino) com idade superior a 15 anos. Os resultados encontrados vão no sentido de considerar como principais covariáveis preditoras da Recidiva, considerando apenas doentes com resposta completa no Tratamento, (Modelo 1) o Risco SWOG e a Idade de Risco; do Óbito, considerando todos os doentes, (Modelo 2) as covariáveis ECOG, Risco SWOG, Idade de Risco, Esplenomegalia, Segunda Indução, Classificação LMA e Transplante; do Óbito, considerando apenas doentes com resposta completa no Tratamento, com inclusão da covariável Recidiva (Modelo 3) as covariáveis Leucocitose, Idade de Risco, Recidiva e Classificação LMA; do Óbito, considerando apenas doentes com resposta completa no Tratamento, com inclusão da Recidiva como covariável dependente no tempo as covariáveis Idade de Risco, Risco SWOG, Esplenomegalia e Recidiva. Para o evento Óbito, o modelo de menor AIC encontrado e o que clinica e estatisticamente fez mais sentido foi o modelo 4. Por fim há a salientar a construção de uma Base de Dados para realização de um ensaio clínico em Linfomas Não-Hodgkin Foliculares. Este instrumento permitirá ao Serviço de Onco-Hematologia alojar os dados de todos os doentes do estudo suportando uma das próximas investigações.

Survival Data Analysis have been increasing its importance in applications on several domains, particularly in Medicine, and specifically in Oncology. The Onco-Hematology Division of the Portuguese Institute of Oncology of Oporto Francisco Gentil, place in which the internship occurred, is Internationally recognized by the high standards of its scientific production and, moreover is an active member of the European Organization of Research and Treatment of Cancer. The two main goals were to apply Survival Analysis in Oncology Data – Leukemia and to Build a Data Base in Microsoft Access environment in order to prepare a Future Investigation related with Non-Hodgkin Follicular Lymphoma. First of all we explored the theoretical concepts related to the Clinical aspects of Leukemia, such as Symptoms, Etiology or Treatment, as well as the theoretical concepts of Survival Data Analysis, such as Censoring, Truncating, Survival Function, Hazard Function, Kaplan-Meier, Cox Proportional Hazard Model, among others. The next step was to construct a study design respecting the goals of the Onco-Hematology Division. Hence, a retrospective design was made based on three different types of analysis: Exploratory Analysis (e.g. Mann-Whitney Test, Logistic Regression), Univariate Survival Analysis (Kaplan-Meier Estimates, Univariate Cox Models) and Multivariate Survival Analysis (Multivariate Cox Models). Our methods were applied to a database containing 313 Acute Myeloid Leukemia Patients (50,8% males) older than 15 years old. Results emphasize SWOG Risk and Risk Age as Disease Free Predictors, considering only patients with Complete response on Treatment (Model 1); ECOG, SWOG Risk, Risk Age, Splenomegaly, Second Induction and LMA IPO Classification as Overall Survival Predictors, considering all patients (Model 2); Leukocytosis, Risk Age, Relapse and LMA IPO Classification as Overall Survival Predictors, considering only patients with Complete Response on Treatment and including relapse as covariate (Model 3); Risk Age, SWOG Risk, Splenomegaly and Relapse as Overall Survival Predictors, considering only patients with Complete Response on Treatment and including relapse as a Time Dependent covariate (Model 4). Among Overall Survival Models, the fourth was found to be the one with the best clinical and statistical meaning (smallest AIC). Finally, it’s important to refer the creation of a Database that will support a study related to Non- Hodgkin Follicular Lymphoma. This instrument will allow the Onco-Hematology division to allocate all patient data in order to use it to a near future investigation.