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https://hdl.handle.net/1822/22807
Título: | Síntese de análogos de epigalocatequina-3-galato |
Autor(es): | Dias, Tatiana Alexandra de Freitas Perdigão |
Orientador(es): | Proença, M. Fernanda R. P. |
Data: | 2012 |
Resumo(s): | O principal objetivo desta tese de mestrado consistiu no desenvolvimento de procedimentos
experimentais que permitissem a síntese de derivados de epigalocatequina galato para serem sujeitos a
testes in vitro contra a linha celular HCT116 do carcinoma humano colo-rectal.
Vários derivados de produtos naturais foram sintetizados recorrendo a procedimentos, simples e
diretos, baseados em reações sequenciais. O processo global foi alcançado através do uso dos produtos
formados em cada reação como reagente de partida, na reação que lhe sucedeu.
O trabalho experimental teve início com a síntese de derivados de calconas, com rendimentos de
moderados a bons. As reações decorreram em meio alcalino, através de um processo eco-friendly que
fez uso de condições reacionais idênticas às usadas na reação de condensação aldólica típica: o uso de
hidróxido de sódio e de solventes inócuos, como água e etanol. De um modo geral, as reações foram
realizadas à temperatura ambiente. As calconas obtidas foram, posteriormente, oxidadas com peróxido
de hidrogénio e catálise básica (um procedimento baseado na reação de Algar Flynn Oyamada), à
temperatura ambiente e/ou com aquecimento. Os flavonóis foram isolados com rendimentos de
moderados a bons. Na última etapa desta abordagem sintética concertada, fez-se a reação dos flavonóis
com derivados de ácido benzóico, usando DCC e DMAP. Esta reação representa uma esterificação de
Steglich, decorreu à temperatura ambiente, durante vários dias, e permitiu a formação dos ésteres
derivados da quercetina com um rendimento moderado.
A análise farmacológica estrutura-atividade foi realizada na linha celular HCT116 do carcinoma
humano colo-rectal e mostrou uma atividade anticancerígena mais efetiva dos derivados sintéticos
quando comparados com a atividade da quercetina, um flavonol natural, que foi usada como um
controlo positivo. De um modo geral, os derivados halogenados (quer as calconas como os flavonóis)
mostraram apresentar um maior potencial contra o carcinoma humano colo-rectal por comparação com
os derivados metilados/metoxilados.
Os derivados de calcona e flavonol mais ativos induziram a progressão do ciclo celular nas fases S e
G2/M, através de análise por citometria de fluxo, e revelaram um aumento do número de células na
fase sub-G1. A inibição do ciclo celular e a indução da apoptose foram confirmadas por western blot e
condensação nuclear. The main aim of this Master’s thesis was the development of experimental procedures to the synthesis of epigallocatechin gallate derivatives to be tested in vitro against the human HCT116 colorectal cancer cell line. Several derivatives were synthesized, applying simple and straightforward procedures based on sequential reactions. The complete process was achieved using the products formed as the reagents in the succeeding reaction. Experimental work started with the synthesis of chalcone derivatives, isolared in moderate to good yield. The experiments were performed in basic media, by an eco-friendly approach which applies the same reaction conditions as in Aldol condensation: the use of innocuous solvents such as water and ethanol. In general, these reactions were performed at room temperature. The compounds were oxidized by hydrogen peroxide with base catalysis (a procedure based on the Algar Flynn Oyamada reaction), at room temperature and/or with heating, and afforded the flavonols also in a moderate to good yields. The reaction of flavonols with benzoic acid derivatives, using DCC and DMAP proceeded at room temperature and allowed the isolation of quercetin esters derivatives, in moderated yield. This reaction represents a Steglich esterification. Structure-activity pharmacological evaluation was performed with the human colorectal carcinoma cell line HCT116 and revealed a more effective anticancer activity of the synthetic chalcones and flavonols when compared to the natural compound, quercetin which was used as positive control. In general, halogenated derivatives (both chalcones and flavonols) proved to have more potential against colorectal cancer when compared with the corresponding methylated/methoxylated analogues. The most active calcone and flavonol derivatives induced cell cycle arrest at S and G2/M phases, by flow citometry analysis, and revealed an increase at sub-G1 phase, characteristic of apoptosis. Cell cycle inhibition and apoptosis induction were confirmed by Western blot and nuclear condensation. |
Tipo: | Dissertação de mestrado |
Descrição: | Dissertação de mestrado em Química Medicinal |
URI: | https://hdl.handle.net/1822/22807 |
Acesso: | Acesso restrito UMinho |
Aparece nas coleções: | BUM - Dissertações de Mestrado |
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Tatiana Dias.pdf Acesso restrito! | 6,63 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |