Síntese de novos aminoácidos não naturais a partir de desidroaminoácidos

Abstract

Descreve-se a síntese de novos aminoácidos não naturais, mais concretamente derivados de N-etildesidroaminoácidos, a partir de derivados de β-hidroxiaminoácidos, usando metodologias de desidratação e de N-alquilação previamente estabelecidas. Estes aminoácidos não-naturais incorporam, simultaneamente, as características de Nalquilaminoácidos e de desidroaminoácidos, e poderão ser aplicados na síntese de péptidos com possível acção farmacológica. Inicialmente, prepararam-se esteres metílicos de N-(4-nitrobenzenesulfonil), Netildesidroaminoácidos, a partir de esteres metílicos de N-(4-nitrobenzenesulfonil), β- hidroxiaminoácidos (serina, treonina e β-hidroxifenilalanina) por uma sequência de desidratação (terc-butilpirocarbonato e N,N-dimetilaminopiridina) e N-etilação (tetrafluoroborato de trietiloxónio e N,N-diisopropiletilamina). Posteriormente, sintetizou-se N-etildesidroaminoácidos β-halogenados com diferentes grupos protectores da função amina. Para isso, prepararam-se derivados de desidroaminoácidos a partir de β-hidroxiaminoácidos N-protegidos com grupos uretano, acilo e sulfonilo. Estes N-acildesidroaminoácidos fizeram-se reagir com Nbromosuccinimida e trietilamina para dar os correspondentes derivados de β,β- dibromodesidroalaninas e β-bromodesidroaminoácidos β-substituídos. Estes compostos foram sujeitos a N-etilação nas condições anteriormente descritas. Dependendo da natureza do desidroaminoácido β-halogenado e do grupo protector, obtiveram-se diferentes rendimentos em produto N-etilado. Estes variaram desde conversão total em produto, a ausência completa de N-etilação. Alguns destes derivados de Netildesidroaminoácidos foram usados com sucesso em reacções de acoplamento de Suzuki-Miyaura com o ácido fenilborónico. Uma possível alternativa ao uso de grupos electroretirador que aumentem a acidez do protão NH e permitem a N-alquilação é o uso de bases fortes como auxiliares. Assim, substituiu-se a base N,N-diisopropiletilamina por uma base mais forte, o terc-butóxido de potássio. Os substratos cuja reacção de etilação, nas condições anteriormente descritas, foi incompleta, ou em que não houve alquilação, foram sujeitos a N-etilação nas novas condições, obtendo-se, em todos os casos, reacções completas com rendimentos elevados em produto N-etilado (79-97%). O uso da base forte, terc-butóxido de potássio permitiu, ainda, a N-etilação de derivados de desidroaminoácidos não halogenados com grupos protectores uretano e com o grupo 4-toluenosulfonilo, para dar derivados de N-etildesidroaminoácidos com rendimentos elevados. Para demonstrar a aplicabilidade destes compostos em síntese peptídica, alguns esteres metílicos de N-etildesidroaminoácidos sofreram clivagem do éster e foram acoplados com um éster metílico de um aminoácido, possibilitando a formação de Netildesidrodipeptidos com bons rendimentos.

The synthesis of new non-natural amino acids is described, specifically Nethyldehydroamino acid derivatives from β-hydroxyamino acid derivatives, using dehydration and N-ethylation procedures previously developed. These nonproteinogenic amino acids which incorporate both an N-ethyl and a α, β-dehydro moiety can be interesting precursors of new peptides with potential pharmacological activity. Initially, the methyl esters of N-ethyl, N-(4-nitrobenzenesulfonyl)-dehydroamino acids were obtained from the methyl esters of N-(4-nitrobenzenesulfonyl), β- hydroxyamino acids (serine, threonine and phenylserine) by a sequence of dehydration (di-tert-butyl dicarbonate / 4-dimethylpyridine) and N-ethylation (triethyloxonium tetrafluoroborate / N,N-diisopropylethylamine) procedures. Subsequently, N-ethyl, β-halogenated dehydroamino acids with different amine protecting groups were synthesized. Dehydroamino acid derivatives were prepared from β-hydroxyamino acids N-protected with urethane, acyl and sulfonyl groups. Theses Nacyldehydroamino acid derivatives were reacted with N-bromosuccinimide and triethylamine to give the corresponding β, β-dibromodehydroalanines and β-substituted β-bromodehydroamino acid derivatives. These compounds were subject to N-ethylation using the conditions described above. Depending on the nature of the β-halogenated dehydroamino acids and of the protecting group, different yields of N-ethylated product were obtained. These varied from total conversion to product, to complete absence of Nethylation. Some of these N-ethyldehydroamino acid derivatives were used successfully as substrates in Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions with phenyl boronic acid. As an alternative to the use of strong electron withdrawing moieties to enhance the acidity of the NH proton and allow N-alkylation, a strong base can be used. Thus, the alkylation procedure was carried out substituting potassium tert-butoxide for N,Ndiisopropylethylamine. The substrates that previously had given no alkylation, or incomplete reactions, were subject to ethylation using potassium tert-butoxide as base. In all cases the reactions were complete and the product could be isolated in high yields (79-97%). This method was also applied for N-ethylation of non-halogenated dehydroamino acids with urethane protecting groups and the 4-toluenesulfonyl group, to give Nethyldehydroamino acid derivatives in high yields. In order to demonstrate the applicability of these compounds in peptide synthesis, some of these N-ethylated methyl ester derivatives were subject to cleavage of the methyl ester and subsequent coupling with amino acid methyl esters to give Nethyldehydrodipeptide derivatives in good yields.