Reações de Diels-Alder de Dienos derivados da D-Eritrose com 4-Fenil-1,2,4-triazole-3,5-diona e HN-, PhN- Maleimidas, com vista à síntese de Aza-açúcares

Abstract

O objetivo deste trabalho de investigação apresenta como passo chave a reação assimétrica de Diels-Alder entre os dienos derivados de (2R,4S,5R)-4-((E)-buta-1,3- dienil)-2-fenil-1,3-dioxan-5-ol - obtidos em dois passos a partir da D-eritrose - e a 4- fenil-1,2,4-triazole-3,5-diona (PTAD), e também as HN- e PhN- maleimidas. A cicloadição de Diels-Alder entre o dieno, contendo o grupo hidroxilo protegido na forma TBS, e a PTAD deu origem a um único diastereoisómero. O grupo OTBS e o acetal foram hidrolisados com rendimentos praticamente quantitativos, e a ligação dupla funcionalizada na forma de epóxido com η = 77 %. Foram feitas outras tentativas de epoxidação na presença do acetal, mas os rendimentos foram menores, com formação de 1 ou 2 diastereoisómeros e a oxidação do acetal com abertura parcial para se formar um éster, sempre com um rendimento baixo, cerca de 10 %. Na tentativa de abrir o epóxido com água num aparelho de ultra-som, no caso com melhor rendimento de epóxido, formou-se um pirano fundido. É possível que o epóxido tenha que ser aberto com o ião hidroxilo e neutralizado posteriormente com uma resina ácida. A partir de uma reação anterior de abertura de epóxido numa estrutura portadora ainda do acetal foi interessante verificar que durante a reação de abertura do anel de três membros abriu também o anel de urazol formando a unidade 1-N-fenil carboxamida, o que é muito gratificante em termos de produto final. O composto seria um análogo da 1- N-fenil carboxamida-1-azafagomina, com a unidade D-eritrose incorporada. A 1-Nfenil carboxamida-1-azafagomina é um composto com excelente atividade sobre a α- glucosidase proveniente de Canavalia ensiformi. A síntese da 5-aza-8a-epi-D-swainsonina correria de forma semelhante até à formação do epóxido. A partir daí, o epóxido poderia ser aberto por Super-H, seguindose a hidrazinólise do grupo urazol e fecho do anel de 5 membros por reação de Mitsunobu. A seletividade apresentada pelas cicloadições entre os dienos derivados da Deritrose com as maleimidas são infelizmente muito menores do que com a PTAD. O melhor resultado foi obtido por reação do dieno contendo o grupo hidroxilo protegido com HN-maleimida em diclorometano. A razão diastereomérica obtida foi de 3,5: 1, sendo maioritário o diastereómero com o novo esterocentro S.

The aim of this work are the studies of asymmetric Diels-Alder cycloadditions between dienes of (2R,4S,5R)-4-((E)-buta-1,3-dienyl)-2-phenyl-1,3-dioxan-5-ol type, obtained from D-erythrose in two steps, and 4-phenyl-1,2,4-triazole-3,5-dione (PTAD), and with HN- / PhN- maleimidas. The Diels-Alder cycloaddition of the diene bearing a protected hydroxyl group (TBS) and PTAD gave a single diastereomer. The OTBS and the acetal groups were cleaved in excellent yields, and the double bond functionalization to form the epoxide was obtained in 77 % yield. Other attempts towards epoxidation were tried with less success. In those cases the epoxidation was tried in compounds bearing the acetal as protecting group. The yields were poor, and one or two diastereomers formed toguether with a contaminant, that proved to be an ester formed by the hemi-cleavage of the acetal. In an attempt to open the epoxide with water, following the best result of formation of the epoxide an ultra-sound apparatus was used. The product formed was an undesired fused pirane. It is possible that the oxirane had been open with hydroxide ion that would be neutralized afterwards with an acid resin. Recalling a former reaction in which the epoxide was opened in the structure were the acetal was still on, it was gratifying to understood that epoxide opening occur with simultaneous opening of the urazol moiety forming 1-N-phenyl carboxamide, which is indeed interesting in terms of final product. The compound would be an analogue of 1-N-phenylamido-1- azafagomine, having now the D-erythose unit incorporated in the structure. 1-N- phenyl carboxamide-1-azafagomine is a compound with high activity towards α-glucosidase from Canavalia ensiformi source. The synthesis of 5-aza-8a-epi-D-swainsonine would follow the steps of the former synthesis till the formation of the epoxide. From then on the epoxide would be treated with Super-H, the urazol removed by hydrazine, and finally closing the fivemembered ring will be done by Mitsunobu reaction. The selectivity of cycloadditions of the very same dienes with maleimides was unfortunatly poorer than those observed with PTAD. The better result obtained resulted from the reaction of the protected hydroxy diene to HN-maleimide. In this case a 3,5 : 1 ratio of isomers, S versus R, in the new stereogenic centre, was obtained in dichloromethane.