Síntese de γ-carbolinas com potencial actividade biológica

Abstract

Este trabalho teve como objectivo a síntese de 5H-pirido[4,3-b]indole e tetra-hidro-γ-carbolinas análogas ao Dimebolin, com grupos substituintes diferentes, utilizando aquecimento convencional ou irradiação no micro-ondas. Na preparação do 5H-pirido[4,3-b]indole utilizou-se a estratégia de síntese de isoquinolinas, aplicando a modificação de Jackson da síntese de Pomeranz-Fritsch. A partir do 3-formilindole e aminoacetaldeído dietil acetal, obteve-se a base de Schiff que posteriormente, foi reduzida à amina com NaBH4 em etanol. A amina foi tratada com cloreto de tosilo em piridina, originando a sulfonamida, mas após várias tentativas só se conseguiu a ciclização com 29% de rendimento. Na tentativa de melhorar a etapa da ciclização, realizou-se um estudo por RMN de protão, tendo-se concluído que o produto maioritário da reacção era o composto di-hidro (70-75%) e o piridoindole se formava com rendimento mais baixo (25-30%). Obtiveram-se compostos análogos ao Dimebolin a partir do cloridrato de arilhidrazinas e piperidonas N-substituídas, utilizando a ciclização de Fischer. Os melhores rendimentos foram obtidos com o substituinte CO2Et, electro-retirador, na γ-piperidona. Foram preparados dois derivados N-alquilados (metilo e propargilo) a partir de uma tetra-hidro-γ-carbolina com catálise básica. Tentou-se remover o grupo CO2Et nas tetra-hidrocarbolinas, tal como está descrito na literatura, recorrendo a catálise básica em etanol ou isopropanol, sob condições de refluxo e micro-ondas. Os rendimentos foram baixos e as reacções não foram reprodutíveis.

The aim of this work was the synthesis of 5H-pirido[4,3-b]indole and tetra-hydro-γ-carbolines, analogues of Dimebolin, with different substituents, using conventional and micro-wave heating. For the preparation of 5H-pyrido[4,3-b]indole, a method of isoquinoline synthesis was used: the Jackson modification of Pomeranz-Fritsch reaction. Starting from 3-formylindole and aminoacetaldehyde diethyl acetal, the corresponding imine was obtained and then reduced to the amine with NaBH4 in ethanol. The amine was tosylated but, after several attempts to cyclise this derivative, the product was obtained in 29% yield only. On the process of improving the cyclisation, an NMR study was conducted and showed that the major product was the dihydro compound (70-75%) together with the pyrido[4,3-b]indole (25-30%). With the view of making analogues of Dimebolin, several tetrahydro-γ-carbolines were prepared from arylhydrazine hydrochlorides and N-substituted piperidones via Fischer cyclisation. The highest yields were obtained with CO2Et, an electron withdrawing substituent, on the piperidone. Two alkyl derivatives (methyl and propargyl) were prepared from one of the tetrahydro-γ-carbolines using basic catalysis. Replacement of CO2Et group by H was attempted, as described in the literature, with base in ethanol or isopropanol, using either conventional or micro-wave heating. The yields were, in general, low and the reactions were not reproducible.