Síntese de derivados de cromeno para screening como agentes antipsicóticos

Abstract

O plano de trabalhos que orientou o tema de doutoramento tinha por objectivo o desenvolvimento de métodos experimentais para a síntese de cromenos e derivados, principalmente a partir da reacção de salicilaldeídos com compostos de metileno activado, como potenciais agentes antipsicóticos. Foram sintetizados diversos compostos de metileno activado, na sua maioria utilizando métodos simples que levaram a bons rendimentos de produto. Sintetizaram-se 2-cianoacetamidas a partir da reacção do cianoacetato de metilo com aminas primárias e secundárias, na ausência de solvente e à temperatura ambiente. Foram também sintetizadas outras 2-cianoacetamidas, mas por reacção de ácido 2-cianoacético, activado por anidrido acético, com 5-amino-4-ciano-1H-imidazoles e 2-aminobenzonitrilo. Sintetizaram-se ainda alguns (arilidenamino)acetonitrilos, a partir da reacção de 2-aminoacetonitrilo com aldeídos aromáticos, na presença de acetato de sódio e em metanol, à temperatura ambiente. A alquilação de piridina e piridinas substituídas pelo uso de 2- cloroacetonitrilo, permitiu isolar os cloretos de 1-(cianometil)piridínio. Por sua vez, a dimerização dos respectivos cloretos de 1-(cianometil)piridínio, levou à formação de dicloretos de 1,1'-(2-amino-1- cianoprop-1-eno-1,3-diil)dipiridínio. O estudo da reactividade de salicilaldeídos com os compostos de metileno activado sintetizados e comercialmente disponíveis levou ao isolamento de cromenos e derivados. Foi possível sintetizar 2-imino-2H-cromeno-3-carboxamidas a partir da reacção de salicilaldeídos com 2- cianoacetamidas, em meio básico aquoso. As 2-oxo-2H-cromeno-3-carboxamidas correspondentes foram geradas por adição de ácido clorídrico concentrado à solução aquosa. Sintetizaram-se os 2- (1,9-dihidrocromeno[3,2-d]imidazol-2-il)fenóis por reacção dos (arilidenamino)acetonitrilos com os correspondentes salicilaldeídos, em etanol e base. Foram também isoladas as 12Hcromeno[ 2´,3´:4,5]imidazo[1,2-a]piridinas por reacção de condensação-ciclização em cascata dos cloretos de 1-(cianometil)piridínio com salicilaldeídos, em meio básico aquoso. O estudo da variação das condições experimentais destas reacções levou ainda ao isolamento de intermediários envolvidos nos processos ou de outros compostos, contendo por base a unidade de cromeno. Os métodos experimentais utilizados foram em geral métodos eficazes e permitiram o uso de solventes ecológicos como água e etanol. As estruturas isoladas representam na sua maioria estruturas novas, com potencial actividade biológica, considerando espécies análogas reportadas na literatura. Foram ainda sintetizados pirido[2,3-b]indolizina-10-carbonitrilos, a partir da reacção do dicloreto de 1,1'-(2-amino-1-cianoprop-1-eno-1,3-diil)dipiridínio com acetilacetona e com compostos carbonílicos a,b-insaturados, em etanol, água destilada e na presença de base. Mais uma vez, foi possível desenvolver um método de síntese simples e ecológico para esta família de compostos. Por fim, o estudo da reactividade de 2-oxo-2H-cromeno-3-carbonitrilos com 2- cianoacetamidas permitiu isolar as 2H-cromen-4-il-2-cianoacetamidas ou os 4-amino-2,5-dioxo-3,5- dihidro-2H-cromeno[3,4-c]piridina-1-carbonitrilos, consoante o método experimental aplicado. Grande parte dos cromenos e derivados sintetizados foram integrados numa biblioteca de compostos submetidos para “screening” virtual da sua actividade em diversos receptores associados a doenças do foro psicológico. Algumas destas estruturas foram identificadas como potencialmente activas e encontram-se em fase de testes biológicos, nomeadamente em receptores de serotonina, dopamina e adenosina.

The main goal of this thesis was the development of experimental procedures for the synthesis of chromene derivatives, mainly using the reaction of salicylaldehydes with active methylene compounds, to be tested as potential antipsychotic agents. Several active methylene compounds were prepared using a simple approach that led to good yields of the products. 2-Cyanoacetamides were synthesized from the reaction of methyl cyanoacetate with primary and secondary amines, in the absence of solvent and at room temperature. The reaction of 2-cyanoacetic acid, activated through acetic anhydride, with 5-amino-4- cyano-1H-imidazoles and 2-aminobenzonitrile, led also to the corresponding 2-cyanoacetamides. Several (arylidenamino)acetonitriles were generated by combination of 2-aminoacetonitrile and aromatic aldehydes, in the presence of sodium acetate and in methanol, at room temperature. Pyridine and substituted pyridines were alkylated using 2-chloroacetonitrile and the corresponding 1- (cyanomethyl)pyridinium chlorides were isolated. Dimerization of these salts led to 1,1'-(2-amino-1- cyanoprop-1-ene-1,3-diyl)dipyridium chlorides. Studies on the reactivity of salicylaldehydes with commercially available and synthesized active methylene compounds allowed the formation of a number of chromene derivatives. The synthesis of 2-imino-2H-chromene-3-carboxamides occurred when 2-cyanoacetamides were combined with salicylaldehydes, using aqueous base. The corresponding 2-oxo-2H-chromene-3-carboxamides were prepared in aqueous base, followed by the addition of concentrated hydrochloric acid. The reaction of (arylidenamino)acetonitriles with salicylaldehydes, in ethanol and base, led to the formation of 2- (1,9-dihydrochromeno[3,2-d]imidazol-2-yl)phenols. It was also possible to generate 12Hchromeno[ 2´,3´:4,5]imidazo[1,2-a]pyridines, by a cascade condensation-cyclization approach using 1- (cyanomethyl)pyridinium chlorides and salicylaldehydes, in aqueous base. Studies on the reaction conditions led also to the isolation of intermediates in the reaction pathway and to the formation of other chromene-based compounds. In general, good synthetic methods were applied and ecofriendly solvents were used, such as ethanol and water. Most of the isolated compounds represent new structures, with potential biological activity, by analogy with similar structures reported in the literature. Pyrido[2,3-b]indolizine-10-carbonitriles were prepared by combination of 1,1'-(2-amino-1- cyanoprop-1-ene-1,3-diyl)dipyridium chloride with acetylacetone and a,b-unsaturated carbonyl compounds, using ethanol and water as solvents and in the presence of base. Again, a simple and eco-friendly approach was used in the synthetic process. The reactivity of 2-oxo-2H-chromene-3-carbonitriles with 2-cyanoacetamides was also studied and led to the formation of 2H-cromen-4-yl-2-cyanoacetamides or 4-amino-2,5-dioxo-3,5-dihydro- 2H-chromeno[3,4-c]piridine-1-carbonitriles, depending on the reaction conditions. Almost all synthesized chromene derivatives were included in a library of compounds submitted to a virtual screening, to identify new hits that can bind to several receptors, including those associated with psychological disorders. Some of the structures were identified as potentially active and were submitted to “in vitro” biological testing for serotonin, dopamine and adenosine receptors.