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TítuloSíntese de novos compostos heterocíclicos derivados de benzo[b]tiofenos e tieno[3,2-b] piridinas usando acoplamentos catalisados por metais : estudos de actividade biológica
Autor(es)Calhelha, Ricardo C.
Orientador(es)Queiroz, Maria João R. P.
Data29-Set-2010
Resumo(s)Nesta dissertação efectuaram-se vários acoplamentos catalisados por paládio ou paládio e cobre do tipo C-N de Buchwald-Hartwig e C-C de Sonogashira e Suzuki- Miyaura, para obter di(hetero)arilaminas, di(hetero)arilacetilenos e bi(hetero)arilos derivados de benzo[b]tiofenos e de tieno[3,2-b]piridinas. Alguns dos compostos de acoplamento originaram sistemas tri ou tetracíclicos por ciclizações intramoleculares. Obtiveram-se 3-(aril)benzotieno[2,3-c]piran-1-onas tanto num procedimento “one pot” a partir do ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico e arilacetilenos usando condições de acoplamento de Sonogashira, como em duas etapas separadas, sendo a primeira um acoplamento de Sonogashira dos 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxilatos de metilo, preparados neste trabalho, com arilacetilenos e a segunda uma ciclização intramolecular electrofílica com iodo ou com TFA. No primeiro caso obtiveram-se 3-(aril)-4-iodobenzotieno[2,3-c]piran-1-onas. Uma benzotieno[3,2-b]quinolina e uma benzotieno[2,3-c]quinolina (1,5:1), foram obtidas num procedimento “one pot” fazendo reagir o 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- aldeído e o 2-anilinopinacolborano em condições de acoplamento de Suzuki-Miyaura. O sistema enaminoéster dos precursores preparados nas séries benzo[b]tiofénica e tieno[3,2-b]piridínica, permitiu a obtenção de benzotienopiridopirimidonas e de piridotienopiridopirimidonas, por reacção com 2-bromopiridinas, respectivamente, em condições de acoplamento de C-N de Buchwald-Hartwig tendo-se seguido uma ciclização intramolecular in situ envolvendo o átomo de azoto da piridina e o carbonilo do grupo éster, com saída de metanol. Obtiveram-se di(hetero)arilaminas na série benzo[b]tiofénica funcionalizando o anel de benzeno com anilinas metoxiladas por acoplamento de Buchwald-Hartwig. Estes compostos mostraram uma actividade anti-oxidante potente em células, como protectoras de DNA e lípidos contra stress oxidativo induzido, em concentrações 10nM- 25nM, sem serem tóxicas, sendo mais activas que o conhecido anti-oxidante Trolox. Avaliou-se o potencial antitumoral de alguns dos produtos obtidos, usando linhas tumorais humanas MCF-7, NCI-H460, SF-268 e A375-C5. Alguns dos compostos apresentaram GI50 baixas (< 10 μM) ou mesmo muito baixas (< 1 μM) nas linhas celulares em estudo, tendo sido possível estabelecer algumas relações estruturaactividade (SARs). Foram ainda efectuados, para alguns dos compostos mais promissores, estudos no ciclo celular e de indução de apoptose.
In this thesis several palladium or palladium and copper catalyzed couplings to form C-C (Suzuki-Miyaura and Sonogashira couplings) and C-N (Buchwald-Hartwig coupling) bonds were performed to obtain di(hetero)arylamines, di(hetero)arylacetylenes and bi(hetero)aryls, derivatives of benzo[b]thiophenes and thieno[3,2-b]pyridines. Some of the coupling compounds gave tri or tetracyclic systems by intramolecular cyclizations. 3-(Aril)benzothieno[2,3-c]pyran-1-ones were obtained either in a “one pot” procedure from 3-bromobenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid and arylacetylenes under Sonogashira coupling conditions, or in two separated steps, the first is a Sonogashira coupling of the methyl 3-bromobenzo[b]thiophene-2-carboxylates, prepared in this work, with arylacetylenes and the second is an intramolecular electrophilic cyclization with iodine or TFA. In the first case 3-(aryl)-4-iodobenzothieno[2,3-c]pyran-1-ones. A benzothieno[3,2-b]quinoline and a benzothieno[2,3-c]quinoline (1,5:1), were obtained in a “one pot” procedure reacting the 3-bromobenzo[b]thiophene-2-aldehyde with the 2-anilinopinacolborane under Suzuki-Miyaura coupling conditions. The enaminoester system of the prepared precursors in the benzo[b]tiophene and in the thieno[3,2-b]pyridine series, allowed the synthesis of benzothienopyridopyrimidones e de pyridothienopyridopyrimidones, by Buchwald- Hartwig followed by an intramolecular cyclization in situ involving the nitrogen atom of the pyridine and the carbonyl of the ester, with loss of methanol Di(hetero)arylamines in the benzo[b]thiophene series functionalizing the benzene ring with methoxylated anilines by Buchwald-Hartwig coupling were obtained. These compounds showed a very potent antioxidant activity in cells as protectors of DNA and lipids against induced oxidative stress in very low concentration 10nM-25nM, without toxicity, and showing better activity than the known antioxidant Trolox. The antitumoral potential of some of the compounds obtained was evaluated in human tumor cell lines, MCF-7, NCI-H460, SF-268 e A375-C5. Some of the compounds presented low GI50 (< 10 μM) or even very low (< 1 μM) for the cell lines in study and it was possible to establish some structure-activity relationships (SARs). For some of the most promising compounds studies in the cell cycle and of induction of apoptosis were performed.
TipodoctoralThesis
DescriçãoTese de doutoramento em Ciências (área de conhecimento em Química)
URIhttp://hdl.handle.net/1822/11051
AcessorestrictedAccess
Aparece nas coleções:BUM - Teses de Doutoramento
CDQuim - Teses de Doutoramento

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