Síntese de novos compostos heterocíclicos derivados de benzo[b]tiofenos e tieno[3,2-b] piridinas usando acoplamentos catalisados por metais: estudos de actividade biológica

Abstract

Nesta dissertação efectuaram-se vários acoplamentos catalisados por paládio ou paládio e cobre do tipo C-N de Buchwald-Hartwig e C-C de Sonogashira e Suzuki- Miyaura, para obter di(hetero)arilaminas, di(hetero)arilacetilenos e bi(hetero)arilos derivados de benzo[b]tiofenos e de tieno[3,2-b]piridinas. Alguns dos compostos de acoplamento originaram sistemas tri ou tetracíclicos por ciclizações intramoleculares. Obtiveram-se 3-(aril)benzotieno[2,3-c]piran-1-onas tanto num procedimento “one pot” a partir do ácido 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico e arilacetilenos usando condições de acoplamento de Sonogashira, como em duas etapas separadas, sendo a primeira um acoplamento de Sonogashira dos 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- carboxilatos de metilo, preparados neste trabalho, com arilacetilenos e a segunda uma ciclização intramolecular electrofílica com iodo ou com TFA. No primeiro caso obtiveram-se 3-(aril)-4-iodobenzotieno[2,3-c]piran-1-onas. Uma benzotieno[3,2-b]quinolina e uma benzotieno[2,3-c]quinolina (1,5:1), foram obtidas num procedimento “one pot” fazendo reagir o 3-bromobenzo[b]tiofeno-2- aldeído e o 2-anilinopinacolborano em condições de acoplamento de Suzuki-Miyaura. O sistema enaminoéster dos precursores preparados nas séries benzo[b]tiofénica e tieno[3,2-b]piridínica, permitiu a obtenção de benzotienopiridopirimidonas e de piridotienopiridopirimidonas, por reacção com 2-bromopiridinas, respectivamente, em condições de acoplamento de C-N de Buchwald-Hartwig tendo-se seguido uma ciclização intramolecular in situ envolvendo o átomo de azoto da piridina e o carbonilo do grupo éster, com saída de metanol. Obtiveram-se di(hetero)arilaminas na série benzo[b]tiofénica funcionalizando o anel de benzeno com anilinas metoxiladas por acoplamento de Buchwald-Hartwig. Estes compostos mostraram uma actividade anti-oxidante potente em células, como protectoras de DNA e lípidos contra stress oxidativo induzido, em concentrações 10nM- 25nM, sem serem tóxicas, sendo mais activas que o conhecido anti-oxidante Trolox. Avaliou-se o potencial antitumoral de alguns dos produtos obtidos, usando linhas tumorais humanas MCF-7, NCI-H460, SF-268 e A375-C5. Alguns dos compostos apresentaram GI50 baixas (< 10 μM) ou mesmo muito baixas (< 1 μM) nas linhas celulares em estudo, tendo sido possível estabelecer algumas relações estruturaactividade (SARs). Foram ainda efectuados, para alguns dos compostos mais promissores, estudos no ciclo celular e de indução de apoptose.

In this thesis several palladium or palladium and copper catalyzed couplings to form C-C (Suzuki-Miyaura and Sonogashira couplings) and C-N (Buchwald-Hartwig coupling) bonds were performed to obtain di(hetero)arylamines, di(hetero)arylacetylenes and bi(hetero)aryls, derivatives of benzo[b]thiophenes and thieno[3,2-b]pyridines. Some of the coupling compounds gave tri or tetracyclic systems by intramolecular cyclizations. 3-(Aril)benzothieno[2,3-c]pyran-1-ones were obtained either in a “one pot” procedure from 3-bromobenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid and arylacetylenes under Sonogashira coupling conditions, or in two separated steps, the first is a Sonogashira coupling of the methyl 3-bromobenzo[b]thiophene-2-carboxylates, prepared in this work, with arylacetylenes and the second is an intramolecular electrophilic cyclization with iodine or TFA. In the first case 3-(aryl)-4-iodobenzothieno[2,3-c]pyran-1-ones. A benzothieno[3,2-b]quinoline and a benzothieno[2,3-c]quinoline (1,5:1), were obtained in a “one pot” procedure reacting the 3-bromobenzo[b]thiophene-2-aldehyde with the 2-anilinopinacolborane under Suzuki-Miyaura coupling conditions. The enaminoester system of the prepared precursors in the benzo[b]tiophene and in the thieno[3,2-b]pyridine series, allowed the synthesis of benzothienopyridopyrimidones e de pyridothienopyridopyrimidones, by Buchwald- Hartwig followed by an intramolecular cyclization in situ involving the nitrogen atom of the pyridine and the carbonyl of the ester, with loss of methanol Di(hetero)arylamines in the benzo[b]thiophene series functionalizing the benzene ring with methoxylated anilines by Buchwald-Hartwig coupling were obtained. These compounds showed a very potent antioxidant activity in cells as protectors of DNA and lipids against induced oxidative stress in very low concentration 10nM-25nM, without toxicity, and showing better activity than the known antioxidant Trolox. The antitumoral potential of some of the compounds obtained was evaluated in human tumor cell lines, MCF-7, NCI-H460, SF-268 e A375-C5. Some of the compounds presented low GI50 (< 10 μM) or even very low (< 1 μM) for the cell lines in study and it was possible to establish some structure-activity relationships (SARs). For some of the most promising compounds studies in the cell cycle and of induction of apoptosis were performed.