An imaging characterization of the adaptive and maladaptive response to chronic stress

Abstract

Stress is a constant presence in the daily life of all beings and one’s ability to adapt to challenging circumstances has a real impact in the chance of survival. The response to stressful stimuli is regulated primarily by the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, but several other areas of the brain as well as hormonal circuits are known to be involved. The chronic activation of these circuits leads to an overburden of the system, eventually causing a disruption of the homeostasis. Different subjects respond differently to similar stressors, with some presenting a more adaptive or resistant response to stress, delaying or avoiding the negative impacts, while others present a maladaptive or susceptible pattern of response to stress. This stress-led disruption of the homeostasis is often associated with different neuropsychiatric disorders, including depression or dementia, major causes of disability worldwide. Understanding the circuits involved in determining this differentiated response to stress is key to not only understand it but also to develop new diagnostic and treatment approaches for the associated disorders. This thesis describes the use of multimodal ultra high-field Magnetic Resonance Imaging to characterize the differences in the brain structure and function of different responders in a rodent model of stress, revealing biomarkers of this response as well as their temporal profiles. To do this, several processing pipelines and supporting resources were developed, here presented as the SIGMA processing workflows, atlases and templates. Moreover, to study the response to stress two different approaches are used, first characterizing the differences between two genetic lines known to respond differently to stress and second by classifying a population with a uniform genetic background according to their response. Our results reveal several structural, functional and metabolic differences in the brains of resistant and susceptible animals. In the white matter of resistant animals accentuated alterations in diffusion properties were found, suggesting the triggering of plasticity processes. In the gray matter an accentuated atrophy of several brain areas was found which included the dorsal hippocampus and the ventral tegmental area. Temporally these changes were restricted to the later periods of exposure, with minimal changes occurring during the early period of exposure to stress. Functionally, widespread networks of altered functional connectivity were found centered on the thalamus and connecting sensorial, cognitive and autonomic regions. The temporal profile of these changes revealed different patterns in the earlier and later periods of exposure where the initial time-points were found to be marked by profound functional changes that may be key in determining the eventual response to stress. Finally, we reveal how concentrations of several metabolites are altered in the dorsal hippocampus, predominantly as markers of neurotransmitter metabolism. These changes are associated with alterations in the functional circuitry of the hippocampus, increasing the functional connectivity with the amygdala, piriform cortex and thalamus in susceptible responders to stress. Some conclusions can be gathered from the results here presented. We have identified several MRI biomarkers of the response to stress, findings that highlight the potential for the use of this technique as support tool in the diagnosis of stress-associated disorders. Temporally, the initial functional changes predate other alterations and may be a key part of the pathophysiological process associated to stress-disorders. Functionally our results point to an important role of circuits involving the limbic system, as well as somatosensory areas, in determining the response to stress.

O stress é um factor sempre presente na vida diária de todos os seres e a capacidade de cada individuo se adaptar às circunstâncias do dia a dia é um fator essencial á sobrevivência. A resposta a estímulos stressantes é regulada primariamente pelo eixo hipotálamo-hipófiseadrenal, mas outras áreas e circuitos hormonais estão também envolvidos. A ativação crónica destes circuitos leva á sobrecarga do sistema e á eventual disrupção da homeostasia. Diferentes sujeitos terão uma resposta diferente á exposição ao stress. Enquanto uns apresentam uma resposta mais adaptativa ou resistente, atrasando possíveis disrupções do sistema, outros apresentarão uma resposta mais maladaptativa ou susceptível. A disrupção da homeostasia derivada do stress é frequentemente associada a diferentes doenças neuropsiquiátricas, incluindo a depressão, uma das maiores causas de incapacidade a nível mundial. Compreender os circuitos e mecanismos envolvidos na resposta ao stress é então essencial não só para perceber os processos subjacentes, mas também para guiar o desenvolvimento de novas ferramentas e abordagens de diagnóstico e tratamento. Esta tese descreve o uso de Imagem por Ressonância Magnética multimodal de campo ultra alto para caracterizar as diferenças nos cérebros de roedores com diferentes respostas ao stress. Pretende caracterizar novos bio marcadores desta resposta tal como os padrões temporais das alterações. Para potenciar a capacidade de resposta a estes desafios é também apresentado um conjunto de fluxos de processamento e recursos como atlas e templates utilizados na análise dos dados. Para estudar a resposta ao stress no cérebro de roedores duas abordagens serão descritas, primeiro a caracterização das diferenças de duas linhas genéticas de ratos com resposta diferente ao stress e, segundo, dividindo e classificando uma população com o mesmo background genético através do seu fenótipo. Os resultados aqui apresentados revelam várias alterações estruturais, funcionais e metabólicas nos cérebros de animais resistentes e susceptíveis ao stress. Na substância branca de animais resistentes ao stress alterações acentuadas nas propriedades de difusão foram encontradas, assemelhando—se a alterações encontradas em paralelo com processos plásticos. Na substância cinzenta uma atrofia acentuada de varias zonas do cérebro, incluindo o hipocampo dorsal e a zona tegmental ventral, foram encontradas. Em termos temporais estas alterações parecem ocorrer principalmente nos períodos mais tardios de exposição. A nível funcional aumentos de conectividade nos animais susceptíveis foram encontrados em várias ligações, centradas no tálamo e ligando zonas cognitivas e do sistema autonómico. Temporalmente, alterações funcionais são detetáveis tanto nos períodos iniciais como nos períodos mais tardios da exposição ao stress. Finalmente, demostramos alterações na concentração de metabólitos no hipocampo dorsal, mais precisamente em marcadores do metabolismo de neurotransmissores. Estas alterações estão também associadas a alterações da conectividade funcional do hipocampo, modelando positivamente a sua sincronização com a amígdala, córtex piriforme e tálamo em animais suscetíveis ao stress. Em conclusão, este trabalho revelou a existência de vários bio marcadores, mesuráveis através de ressonância magnética, capazes de distinguir animais com diferentes respostas ao stress crónico, cimentando o potencial do uso da técnica no estudo e diagnóstico das doenças associadas. Temporalmente identificamos a existência de padrões funcionais distintos em diferentes períodos da exposição ao stress e que antecedem alterações estruturais, padrões que apresentam a possibilidade de permitir prever a resposta ao stress mesmo antes de qualquer exposição. Estas alterações estão não só localizadas em algumas das zonas tipicamente envolvidas no stress como se estendem a zonas envolvidas no processamento e integração da informação sensorial.