Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/1822/56398

TitleStructural and functional asymmetries of the brain: associations with behavior and cognition
Other titlesAssimetrias estruturais e funcionais do cérebro: associações comportamentais e cognitivas
Author(s)Esteves, Madalena Curva
Advisor(s)Leite-Almeida, Hugo
Lopes, Susana Santos
Issue date12-Jul-2018
Abstract(s)The brain is remarkably asymmetrical at multiple levels of its organization and function, ranging from microstructural differences such as columnar organization of the planum temporale, to gross asymmetries including the counterclockwise torque of the frontal and occipital lobes. Functionally the brain presents lateralized activations during task performance, including the well-known leftward bias during speech production. These asymmetries have been shown to present sexrelated differences and to plastically change with age, but also to be altered in disorders such as schizophrenia or dyslexia. It thus seems that brain asymmetry is associated with, or at least reflects, proper functioning, although associations with cognitive function and behavior are still not clear. Aiming to clarify this matter, we have characterized in detail structural asymmetries and their cognitive correlates in human subjects, as well as functional lateralized activation in humans and rats. In summary, we have: (i) characterized structural laterality in a large population of older subjects with very distinct cognitive profiles using Magnetic Resonance Imaging (MRI); (ii) assessed their structural laterality-cognition associations in both transversal and longitudinal forms; (iii) evaluated lateralized activations during a working memory task (N-Back) using functional (f)MRI; and (iv) assessed local field potentials in left and right brain regions during the execution of a rodent impulsive decision-making task – the Variable Delay-to-Signal (VDS). We observed that structural asymmetries are common in both left and rightward directions. These left-right differences were associated with learning and memory, inhibition/cognitive flexibility, verbal fluency and mood, often in relationships mediated by sex and education. When these subjects were re-analyzed after an 18-month period, on average no differences regarding the direction and magnitude of the asymmetries were found. Nonetheless, subcortical regions showed a significantly higher dispersion of laterality index variation when compared with cortical regions. Subjects whose thalamic and caudate structural asymmetry suffered higher variations also presented increased changes in general cognition and Stroop interference between the two assessments. Importantly, results regarding thalamic laterality in association with Stroop score were comparable in the transversal and longitudinal data, reinforcing the role of this region. Functionally, performance in a working memory task (N-Back) in humans and impulsivity (VDS) in rats showed left- or right-specific recruitments. The N-Back induced lateralized activations restricted to lobule VI of the cerebellar hemisphere, precentral and angular gyri. Importantly, superior parietal lobule leftward asymmetry was correlated with better task performance. In the rat model, left and right prefrontal and striatal regions showed a time and hemisphere-dependent role in behavioral inhibition. More than 2 seconds before a timed or a premature response, there seems to be a major effect of the left hemisphere-centered network, which is followed by a left-right hemisphere association, determining the outcome. Additionally, left nucleus accumbens theta power before long wait delays was able to predict the number of premature responses in that delay, thus seeming to play a role in delay intolerance. In conclusion, the majority of brain areas present either a leftward or rightward structural bias without an apparent regional clustering. This result was shown to be stable across different approaches (region of interest and voxel-based morphometry) and globally over time. We also observed higher variance in subcortical areas in the longitudinal assessment that accompanied the progression of general cognition and Stroop performance in the same time window. On the other hand, functional asymmetries during N-Back performance were sparse, which may be associated with age-related compensatory contralateral activation. On-task asymmetrical activity associated with performance was also observed in the rat; such approach has high temporal and spatial resolution and will allow to establish causal relations between laterality and behavior in future studies.
O cérebro é marcadamente assimétrico em diferentes níveis organizacionais e funcionais que vão desde diferenças micro-estruturais tal como a organização colunar no planum temporale, até assimetrias macroscópicas como o torque de sentido anti-horário nos lobos frontais e occipitais. Funcionalmente, o cérebro apresenta ativações lateralizadas durante o desempenho de uma função, incluindo o bem conhecido viés à esquerda durante a produção de linguagem. Foi já demonstrado que estas assimetrias apresentam diferenças associadas com o sexo e que se alteram de forma plástica com a idade, mas também que estão alteradas em perturbações como a esquizofrenia e a dislexia. Os dados indicam, portanto, que a assimetria cerebral está associada a, ou pelo menos reflete, uma boa função, apesar de as associações com a função cognitiva e comportamento não estarem esclarecidas. Com o objetivo de clarificar esta questão, caracterizámos em detalhe as assimetrias estruturais e suas associações cognitivas em humanos, assim como a atividade lateralizada durante o desemprenho de uma tarefa em dois modelos distintos (humano e rato). Sumariamente, (i) caracterizámos a lateralidade estrutural de uma grande população envelhecida com perfis cognitivos bastante distintos utilizando ressonância magnética (MRI); (ii) avaliámos a associação entre estas assimetrias estruturais e a cognição de forma transversal e longitudinal; (iii) avaliámos ativações lateralizadas durante o desempenho de uma tarefa de memória de trabalho (N-Back), utilizando ressonância magnética funcional (fMRI); e (iv) registámos a atividade eletrofisiológica em regiões cerebrais esquerdas e direitas durante a execução de uma tarefa de tomada de decisão impulsiva (“Variable Delay-to-Signal” – VDS) em ratos.. Observámos que as assimetrias estruturais são comuns em ambas as direções. Estas diferenças esquerda-direita demonstraram estar associadas a aprendizagem e memória, inibição/flexibilidade cognitiva, fluência verbal e humor depressivo, geralmente em correlações mediadas por sexo ou educação. Quando estes indivíduos foram reavaliados após um período de 18 meses, não foram encontradas, em média, diferenças em termos de direção ou magnitude das assimetrias. No entanto, as regiões subcorticais mostraram maior dispersão na variação do índice de lateralidade em comparação com as corticais. Os sujeitos cuja assimetria do tálamo e do caudado sofreu maiores variações apresentaram também maiores diferenças em termos de cognição geral e interferência na tarefa Stroop entre as duas avaliações. De notar, os dados relativos à lateralidade do tálamo em associação com a tarefa Stroop mostraram-se semelhantes nos dados transversais e longitudinais, reforçando o papel desta região. Funcionalmente, o desempenho de uma tarefa de memória de trabalho (N-Back) em humanos e impulsividade (VDS) em ratos esteve associado a recrutamentos lateralizados. O N-Back induziu ativação lateralizada restrita ao lóbulo VI do hemisfério cerebelar e nos giros pré-central e angular. De notar, uma correlação entre a assimetria à esquerda do lóbulo parietal superior e um melhor desempenho na tarefa foi encontrada. No modelo animal, regiões pré-frontais e estriatais esquerdas e direitas demonstraram ter um papel na inibição comportamental que é dependente de tempo e de hemisfério. Mais de 2 segundos antes de uma resposta atempada ou prematura, os efeitos aparentam ser centrados numa rede esquerda, seguindo-se uma associação hemisfério esquerdo/hemisfério direito que determina a resposta. Adicionalmente, a atividade em teta do núcleo accumbens antes de intervalos de espera grandes foi capaz de prever o número de respostas prematuras nesse intervalo, aparentando desempenhar um papel na intolerância à espera. Em conclusão, a maioria das áreas cerebrais apresenta um viés estrutural à esquerda ou à direita sem aparente agrupamento em regiões específicas. Estes resultados mostraram-se estáveis na análise através de duas abordagens diferentes (região de interesse e morfometria baseada em vóxeis) e globalmente ao longo do tempo de análise. Observámos ainda uma maior variação do índice de lateralidade em regiões subcorticais na avaliação longitudinal que acompanhou a progressão dos dados de cognição geral e Stroop na mesma janela temporal. Por outro lado, o número de assimetrias funcionais encontradas durante o N-Back foi reduzido, o que poderá estar associado a uma ativação contralateral compensatória devido à idade. Também no rato foi encontrada atividade assimétrica durante o desempenho da tarefa; esta abordagem apresenta alta resolução tanto a nível espacial como temporal e permitirá em estudos futuros o estabelecimento de relações causais entre a lateralidade e o comportamento.
TypeDoctoral thesis
DescriptionTese de Doutoramento em Envelhecimento e Doenças Crónicas
URIhttp://hdl.handle.net/1822/56398
AccessEmbargoed access (3 Years)
Appears in Collections:BUM - Teses de Doutoramento

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